人人學懂免疫學：第四期
書接上回，上一期我們介紹了T細胞的分類、抗原提呈過程和適應性免疫系統(tǒng)激活的過程，對適應性免疫系統(tǒng)中的體液免疫和細胞免疫有了進一步的理解。
從本期開始，我們將重新回到固有免疫系統(tǒng)，更詳細地剖析，了解一些在前幾期概述中沒有詳細介紹的知識。
1固有免疫系統(tǒng)的規(guī)則
免疫學家一度認為固有免疫系統(tǒng)的唯一功能就是在適應性免疫系統(tǒng)啟動期間提供對入侵病原的快速防御反應。然而，目前的研究顯示，固有免疫系統(tǒng)所能做的遠遠多于這一點。
適應性免疫系統(tǒng)的抗原受體（BCR和TCR）是如此的多樣，以至于它們可以識別宇宙中的任何蛋白質分子。但是，適應性免疫系統(tǒng)卻無法識別哪些分子是有害的，而哪些分子是無害的。那么，適應性免疫系統(tǒng)是如何區(qū)分朋友和敵人的呢？答案就是其依賴于固有免疫系統(tǒng)的判斷。
與適應性免疫系統(tǒng)的抗原受體相比，固有免疫系統(tǒng)的受體是經(jīng)過精確地調整，專門用于檢測一些我們日常生活中遇到的常見病原，例如病毒、細菌、真菌和寄生蟲等。另外，當一些不常見的病原攻擊細胞時，固有免疫系統(tǒng)的受體也有能力檢測到。因此，是 固有免疫系統(tǒng)負責評估危險并激活適應性免疫系統(tǒng)。 從某種意義上講，固有免疫系統(tǒng)給予了適應性免疫系統(tǒng)對入侵作出反應的許可，但事實上固有免疫系統(tǒng)所做的更多，遠不不僅僅是激活適應性免疫系統(tǒng)。
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圖：固有免疫細胞與適應免疫細胞
實際上，固有免疫系統(tǒng)會整合其收集到的關于“入侵者”的信息，并規(guī)劃出一個行動計劃。這個行動計劃被傳達至適應性免疫系統(tǒng)，明確了哪些武器要被啟動以及這些武器應該被部署在身體的哪些部位。所以如果我們把輔助性T細胞看做免疫系統(tǒng)隊伍中的四分衛(wèi)，那么固有免疫系統(tǒng)就是教練，因為其能夠偵查敵方，制定計劃并指派信使通知四分衛(wèi)去具體行動。
2固有免疫系統(tǒng)的重要性
一直以來，免疫學家們大多都不是很重視固有免疫系統(tǒng)，因為適應性免疫系統(tǒng)似乎顯得更有趣。然而，適應性免疫系統(tǒng)的研究使得人們對固有免疫系統(tǒng)的作用有了全新的認識，它并不僅僅是快如閃電的第二道防線，同時也是適應性免疫系統(tǒng)的激活劑和控制者。
如果我們想象一下細菌感染不受控制時可能發(fā)生的事情，那么就不難理解固有免疫系統(tǒng)對常見“入侵者”作出快速反應的重要性了。假設你浴盆上的碎片剛好把一個細菌帶入了你的組織，那么正如你知道的那樣，細菌的繁殖速度是很快的。事實上，一個細菌每30分鐘就可以實現(xiàn)數(shù)量上的倍增，那么這樣算下來，一天就能繁殖約100萬億個細菌。如果你培養(yǎng)過細菌，你就會知道1萬億個細菌/L的培養(yǎng)基都是如此稠密，以至于你的視線都不能穿過。因此，一個細菌繁殖一天就能產(chǎn)生約100升的稠密培養(yǎng)物。但是不要忘記你的血液總量只有大約5升，你就可以理解未受控制的細菌感染對人類的危害了。如果沒有快速反應的固有免疫系統(tǒng)，我們將面臨很大的麻煩。
固有免疫系統(tǒng)的武器包括補體蛋白、專職吞噬細胞以及自然殺傷細胞。我們這一期先從補體蛋白開始講起。
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圖：亂七八糟的各種細菌
3補體系統(tǒng)是如何工作的
補體系統(tǒng)由約20種不同的蛋白構成，共同作用，用以摧毀“入侵者”，并通知免疫系統(tǒng)的其他成員：攻擊開始了！補體系統(tǒng)是一個非常古老的系統(tǒng)，即使像海膽這樣進化了7億年的生物，也具有補體系統(tǒng)。對人類而言，補體蛋白形成于胎兒發(fā)育的前三個月，因此很顯然，大自然希望在孩子出生前這個重要的系統(tǒng)就準備就緒。事實上，那些生來就有主要補體蛋白缺陷的孩子，一般在死于感染前也活不了多久。
就像免疫系統(tǒng)中的其他組分一樣，補體系統(tǒng)在發(fā)揮功能前也需要被激活，而這種激活的途徑有3條：
經(jīng)典途徑
第一條途徑，也就是所謂的經(jīng)典途徑(classical pathway)，依賴于抗體將其激活，這一途徑將在后面單獨講解。在這里我們主要介紹旁路途徑和凝集素激活途徑。
需要注意的是，補體的功能與其激活途徑并沒有關系。
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圖：補體系統(tǒng)
旁路途徑
補體激活的第二條途徑被稱為旁路途徑(alternative pathway)。
雖然按照進化的原則，旁路途徑起源于經(jīng)典途徑之前，但免疫學家仍然把抗體依賴的途徑稱為經(jīng)典途徑，這僅僅是因為它是先被發(fā)現(xiàn)的。
組成補體系統(tǒng)的蛋白主要由肝臟產(chǎn)生，且這些蛋白在血液和組織中的濃度較高。補體蛋白中豐富的是C3，而在人體內，C3可被持續(xù)地降解為兩個更小的蛋白。由這種自發(fā)切割產(chǎn)生的蛋白質片段之一——C3b，具有很強的反應性，并能和兩種常見的化學基團（氨基或羥基）結合。由于許多構成“入侵者”表面（如細菌的細胞壁）的蛋白質和糖類都有氨基或羥基，因此C3b“手榴彈”具有許多的靶點。
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圖：C3自發(fā)切割
如果C3b在大約60微秒內沒有找到一個這樣的基團并發(fā)生反應，那么它就會與一個水分子結合而被中和，游戲結束。也就是說，為了使補體連鎖反應繼續(xù)進行，自發(fā)裂解的C3分子必須接近入侵的細胞表面。一旦C3b與細胞表面的分子發(fā)生反應，穩(wěn)定結合后，另一個補體蛋白——補體蛋白B，就會與C3b結合，隨后補體蛋白D過來并切下一部分B，產(chǎn)生C3bBb。
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一旦細菌被C3bBb分子粘住其表面，有趣的事就開始了，因為C3bBb就像是一條鏈鋸，能切開其他C3蛋白并將其轉化為C3b。因此附近的C3分子不需要等待自發(fā)裂解而產(chǎn)生C3b，C3bBb分子（也稱為轉化酶）可以很高效地完成這一工作。并且一旦其他的C3分子被裂解，產(chǎn)生的C3b也可以與細菌表面的氨基或羥基結合。
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圖：C3bBb切割C3 這個過程可以持續(xù)進行，不久就會有大量的C3b分子粘附在靶細菌的表面，并且每一個C3b都能形成一個C3bBb轉化酶，切割更多的C3分子。這些粘附和切割形成了一個正反饋環(huán)路，整個過程就像雪球一樣越滾越大。 !["83291595545531974"](http://files.cn-healthcare.com/upload/20200724/wximg/83291595545531974")
一旦C3b結合至細菌表面，補體的級聯(lián)反應就能進一步進行。C3bBb鏈鋸可以與另一個C3b分子結合，然后它們一起可以將補體蛋白C5切成兩塊。其中的一塊——C5b可以繼續(xù)與其他補體蛋白（C6,C7,C8和C9）形成膜攻擊復合物(membrane attack complex,MAC)。為了形成這個結構，C5b，C6，C7和C8要形成一個“桿”，把復合物錨定在細菌細胞壁上。然后C9蛋白加入復合物形成一個在細菌表面開孔的通道。一旦細菌表面形成了孔洞，它就有大麻煩了。
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4補體系統(tǒng)不打自己人
在前面的講解中，我們把細菌當做一個典型的例子來講，但是補體系統(tǒng)也可以抵御其他“入侵者”，比如寄生蟲，甚至是一些病毒。那么你可能會想，既然這些C3b的手榴彈遍地開花，那么補體系統(tǒng)為什么不會在我們自己的細胞表面形成膜攻擊復合物？ 答案是人體的細胞裝備了許多防護設施，以防止這種情況出現(xiàn)。事實上，大自然很擔心補體系統(tǒng)的異常反應，以至于它用與補體系統(tǒng)自身蛋白等量的蛋白來控制補體系統(tǒng)。 例如，補體片段C3b可以被血液中的蛋白切割成非活性的形式，而這一切割過程可被人體細胞表面的一種酶(MCP)加速。此外，人體細胞上還有一種被稱為衰變加速因子 (decay accelerating factor,DAF) 的蛋白，它可以在血液中其他蛋白的作用下，加速轉化酶C3bBb的分解，這樣就可以阻止正反饋循環(huán)的開始。另一個細胞表面蛋白，CD59，也稱為保護素，可阻止C9與初始MAC的結合。
下面我們用一個故事來闡明為什么這些保護設施是如此的重要。 移植外科醫(yī)生沒有足夠的人體器官來滿足移植需求，因此他們正考慮使用動物器官，其中一個熱門的器官供體候選者是豬，因為豬飼養(yǎng)起來較為廉價，且 豬的器官和人的器官大小相近。 為了給人體移植做準備，醫(yī)生們決定先把豬的器官移植到狒狒體內，但結果并不成功。 移植后，狒狒的免疫系統(tǒng)立即開始攻擊移植的器官，幾分鐘內該器官就變的血肉模糊。 那么元兇是誰呢？ 答案就是補體系統(tǒng)。 原來來自于豬器官的CD59和DAF不能控制靈長類的補體系統(tǒng)，因此不受保護的豬器官易于受到狒狒補體系統(tǒng)的攻擊。 這個故事強調了補體系統(tǒng)的兩個重要特性。 第一，補體系統(tǒng)的作用非?？臁Ｑa體蛋白以高濃度存在于血液和組織中，它們時刻準備抵御表面帶有多余的氨基或羥基的“入侵者”。 第二，如果細胞表面沒有受到保護，它將受到補體的攻擊。實際上，你應該有這樣一個印象，即補體系統(tǒng)不斷投擲這些小手榴彈，任何沒有保護的表面都是其目標。在這個系統(tǒng)中，默認選項就是死亡。
5文末總結
本期主要介紹了固有免疫系統(tǒng)中的補體系統(tǒng)以及其激活途徑中的一條——旁路途徑。通過“鏈鋸”、“手榴彈”等形象的比喻，理解補體系統(tǒng)激活的途徑變得十分簡單。
此外，我們還了解到，固有免疫系統(tǒng)并不僅僅起免疫反應初期的牽制作用，而是充當著指揮官的角色。
下一期我們將繼續(xù)講解補體激活的凝集素激活途徑以及專職吞噬細胞的內容，希望大家多多關注，下期再見！
