研究揭示腎臟Klotho和磷代謝調(diào)控骨髓造血干細胞命運的作用與機制
北京時間2022年2月16日凌晨，陸軍軍醫(yī)大學王軍平/趙景宏/楊可課題組合作在Cell Reports發(fā)表論文——“Renal Klotho and inorganic phosphate are extrinsic factors that antagonistically regulate hematopoietic stem cell maintenance”。
該研究首次闡明了腎臟通過分泌Klotho蛋白遠距離干預骨髓造血干細胞（HSC）無機磷（Pi）代謝而調(diào)控其命運的作用與機制。杜長虹博士為文章第一作者。
循環(huán)中各種血細胞的生成是由骨髓內(nèi)一小群HSC通過自我更新和多向分化來維系的。正常情況下，HSC平衡地分化為髓系（粒/單核細胞）、淋系（T/B細胞）、紅系、巨核系（血小板前體細胞）等血細胞，但在衰老或感染、急/慢性放射損傷等疾病條件下，HSC的分化命運會發(fā)生顯著改變，表現(xiàn)為巨核/髓系分化增強，而淋系分化減弱等。同時，HSC命運的改變與白血病、心血管疾病、感染等疾病的發(fā)生密切相關(guān)。然而，HSC命運的調(diào)控機制至今尚未完全闡明。
HSC命運受到多種內(nèi)在和外在因素的調(diào)控。近年來，大量的研究發(fā)現(xiàn)，骨髓中內(nèi)皮細胞、神經(jīng)細胞、間質(zhì)細胞以及HSC的子代細胞等來源的分泌因子在HSC命運調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用。事實上，骨髓并不是一個自封閉系統(tǒng)，尤其HSC在發(fā)育的過程中會受到多種組織器官的調(diào)控。比如，胚胎HSC在卵黃囊產(chǎn)生后，會依次定植于主動脈-性腺-中腎（AGM）區(qū)、胎肝等；而出生后，性腺、腎臟、肝臟等仍然參與了HSC命運的調(diào)控。然而，骨外器官對骨髓造血尤其是HSC命運的調(diào)控作用及機制較少受到人們的關(guān)注與理解。
我國中醫(yī)學自古就有“腎藏精、生髓、化血”的理論，認為腎臟主導了骨髓造血。的確，研究發(fā)現(xiàn)腎臟可通過分泌紅細胞生成素（EPO）調(diào)控HSC的紅系分化。慢性腎臟?。–KD）是一種以持續(xù)性腎損害為主要特點的疾病。但是，除了貧血，CKD患者還高發(fā)固有免疫炎癥、動脈血栓、適應性免疫缺陷等造血異常。這些現(xiàn)象表明，EPO生成缺陷并不能完全解釋CKD對骨髓造血的影響作用。
Klotho是主要由腎臟分泌的一種抗衰老蛋白，Klotho缺乏是CKD的主要特點。盡管研究已證實腎臟分泌的Klotho蛋白可廣泛作用于心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、運動系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等，其對骨髓造血的調(diào)控作用目前仍然未知。在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)骨髓細胞并不表達Klotho，但特異性地敲除腎臟中的Klotho后會出現(xiàn)明顯的造血異常，包括骨髓和外周血髓系細胞和血小板增多、淋系細胞減少。進一步研究發(fā)現(xiàn)，腎臟分泌的Klotho蛋白可直接作用于骨髓HSC，是維持HSC靜息狀態(tài)和平衡分化能力所必需的。
圖：腎臟Klotho和無機磷調(diào)控骨髓HSC命運的作用與機制
無機磷（Pi）是生物體的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)物質(zhì)之一，而骨骼是Pi含量高的器官，然而Pi代謝對骨髓HSC命運的影響作用目前仍不清楚。研究人員發(fā)現(xiàn)，骨髓造血微環(huán)境中其實含有較外周血更高水平的Pi。在高磷血癥、Pi飲食攝入過多等Pi過載的情況下HSC中Pi轉(zhuǎn)運體SLC20A1會顯著活化并加速Pi的吸收，從而導致HSC中Pi潴留，而HSC中肌醇七磷酸激酶（PPIP5K2）可感知HSC中的Pi潴留，并解除Akt的抑制，從而導致GATA2過度活化，促進HSC的擴增和巨核/髓系偏向分化。其實，Klotho的主要功能是抑制腎小管對無機磷（Pi）的重吸收，從而促進其排泄，因此Klotho缺乏會引起嚴重的Pi過載。
有趣的是，研究人員發(fā)現(xiàn)腎臟分泌的Klotho蛋白可直接抑制骨髓HSC中SLC20A1介導的Pi吸收。反之，當Klotho缺乏時，骨髓HSC則會吸收過多的Pi，從而影響HSC的命運決定。
這些研究結(jié)果拓展了人們對腎-骨髓交互作用以及礦物質(zhì)代謝對HSC命運調(diào)控的認識。由于衰老、CKD、急/慢性放射損傷等常伴隨Klotho缺乏和/或Pi代謝紊亂，該研究可為衰老/疾病相關(guān)造血異常的防控提供新思路。
該工作得到了國家自然科學基金杰出青年基金/重點項目、中國科協(xié)青年人才托舉工程、重慶英才創(chuàng)新領(lǐng)軍人才支持計劃等項目的支持。
