Nature子刊發(fā)現(xiàn)癌癥擴(kuò)散的奧秘:細(xì)胞群會(huì)推動(dòng)而不是拉動(dòng)自己就位
2月14日發(fā)表在《自然細(xì)胞生物學(xué)》(Nature Cell Biology)網(wǎng)站上的一項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn),在一個(gè)活的胚胎中,移動(dòng)的細(xì)胞群的后端推動(dòng)該細(xì)胞群前進(jìn)。這與之前的研究結(jié)果相反,之前的研究發(fā)現(xiàn),在培養(yǎng)皿中生長(zhǎng)的細(xì)胞群會(huì)用前端推動(dòng)自身向前。
由紐約大學(xué)格羅斯曼醫(yī)學(xué)院和紐約大學(xué)庫(kù)朗數(shù)學(xué)科學(xué)研究所的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的這項(xiàng)研究使用了一種新技術(shù)來測(cè)量細(xì)胞群在發(fā)育中的動(dòng)物體內(nèi)沿著組織膜移動(dòng)并進(jìn)入位置時(shí)所施加的力。具體來說,該研究首次在動(dòng)物組織中發(fā)現(xiàn),當(dāng)它們向前移動(dòng)時(shí),后部細(xì)胞表面的一種稱為整合素的蛋白質(zhì)比前部的細(xì)胞更多地附著在細(xì)胞膜上,并向一個(gè)方向施加更大的力。在胚胎中觀察到的整合素簇(局灶性粘連)比在培養(yǎng)研究中看到的要小,而且分解得更快。
研究人員說,活體組織中這種機(jī)制細(xì)節(jié)的確認(rèn)具有重要意義,因?yàn)樵S多癌癥在細(xì)胞群中擴(kuò)散,并可能使用新發(fā)現(xiàn)的“后發(fā)動(dòng)機(jī)推進(jìn)”。
“我們的研究結(jié)果闡明了將成為器官的細(xì)胞群如何移動(dòng)到合適的位置,并重申,當(dāng)細(xì)胞離開它們的自然環(huán)境時(shí),它們的行為會(huì)有所不同,”資深研究作者、紐約大學(xué)朗格尼健康學(xué)院細(xì)胞生物學(xué)系副教授Holger Knaut博士說。
研究細(xì)節(jié)
這些研究結(jié)果是基于以往研究建立的細(xì)胞運(yùn)動(dòng)機(jī)制。例如,一種被稱為肌動(dòng)蛋白的蛋白質(zhì)被認(rèn)為可以形成細(xì)胞的蛋白質(zhì)“骨架”,肌動(dòng)蛋白鏈能夠沿著特定的方向生長(zhǎng),并施加力量改變細(xì)胞的形狀。整合素是一種構(gòu)建在細(xì)胞膜外的蛋白質(zhì),它可以與肌動(dòng)蛋白網(wǎng)絡(luò)和細(xì)胞外的蛋白質(zhì)相互作用。這些蛋白質(zhì)和其他蛋白質(zhì)形成了一個(gè)系統(tǒng),細(xì)胞用它來短暫地附著并“滾動(dòng)”基底膜,這是一個(gè)由蛋白質(zhì)和糖組成的柔韌網(wǎng)。目前的研究中尚不清楚的是活體動(dòng)物的組織是如何在群體中施力來產(chǎn)生這種運(yùn)動(dòng)的。
這項(xiàng)新研究檢測(cè)了斑馬魚胚胎的細(xì)胞群運(yùn)動(dòng)。斑馬魚胚胎是發(fā)育研究的一個(gè)主要模型,因?yàn)樗c人類細(xì)胞有許多相同的細(xì)胞機(jī)制,而且因?yàn)榘唏R魚胚胎是外部發(fā)育的,因此可以用高倍顯微鏡直接觀察到發(fā)育的每個(gè)階段。通過這種方式,研究小組跟蹤了原基的運(yùn)動(dòng)——一個(gè)由大約140個(gè)細(xì)胞組成的組織——在發(fā)育過程中,它從耳朵后面遷移到斑馬魚尾巴的頂端,在那里,它成熟為一個(gè)感知水流的器官。
紐約大學(xué)Courant數(shù)學(xué)科學(xué)研究所的副教授Daniele Panozzo博士說:“在這類研究中,我們將先進(jìn)顯微鏡技術(shù)與自動(dòng)化、高通量計(jì)算模型相結(jié)合,來測(cè)量活體組織中的細(xì)胞力?!?/span>
使用“漂白”點(diǎn)的基底膜測(cè)量形狀變化一分鐘,和一個(gè)新的軟件叫做embryogram計(jì)算多遠(yuǎn)點(diǎn)移動(dòng)的原基膜,研究者確定多少細(xì)胞和推拉膜,“像一個(gè)輪胎在路面上?!边@種效果很像高中物理實(shí)驗(yàn),學(xué)生們?cè)谙鹌そ钌袭媰蓚€(gè)點(diǎn),然后通過測(cè)量點(diǎn)之間的距離變化來計(jì)算他們拉伸橡皮筋時(shí)施加的力。
有了這些工具,研究小組發(fā)現(xiàn),原基細(xì)胞通過靠近基底膜一側(cè)的整合素簇,將移動(dòng)組后端產(chǎn)生力的肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白網(wǎng)絡(luò)連接起來。研究小組的理論是,附著在細(xì)胞膜上的細(xì)胞會(huì)向后推動(dòng)它們前面的細(xì)胞,從而移動(dòng)整個(gè)群體。這些研究還對(duì)一種已建立的機(jī)制有了新的認(rèn)識(shí),即細(xì)胞表面蛋白質(zhì)可以讓它們從低濃度到高濃度“感知”并遵循一種被稱為趨化因子的指導(dǎo)線索。然而,這項(xiàng)新的研究發(fā)現(xiàn),位于原基后端的細(xì)胞更強(qiáng)烈地感覺到趨化因子的梯度。
有趣的是,該研究發(fā)現(xiàn),原基體通過向下、向旁邊和向后推動(dòng)基底膜,以“連續(xù)蛙泳”的方式移動(dòng),很像游泳者的手臂。作者不知道為什么會(huì)這樣,但推測(cè)這是前進(jìn)的有效的方式。他們注意到,蛞蝓也會(huì)利用“腳”的后緣貼在地面上,這表明進(jìn)化更傾向于后部發(fā)動(dòng)機(jī)推進(jìn),因?yàn)樗鼈冊(cè)诓煌叽绲那闆r下效率高。
作者說,這項(xiàng)研究表明,通過設(shè)計(jì)阻斷整合素作用的治療方法,群體細(xì)胞運(yùn)動(dòng)有可能被用來阻止癌癥擴(kuò)散。在臨床試驗(yàn)中,整合素抑制劑已被測(cè)試為治療心血管和自身免疫疾病的藥物,但由于需要更好地了解其機(jī)制,它們用于治療癌癥擴(kuò)散受到限制。
Journal Reference:
Naoya Yamaguchi, Ziyi Zhang, Teseo Schneider, Biran Wang, Daniele Panozzo, Holger Knaut. Rear traction forces drive adherent tissue migration in vivo. Nature Cell Biology, 2022; DOI: 10.1038/s41556-022-00844-9