二甲雙胍通常是2型糖尿病患者降低血糖水平的首選一線藥物。除此之外,它還具有其他臨床益處,如減輕體重和肝臟脂肪含量,并降低服用該藥的糖尿病患者的癌癥發(fā)病率。二甲雙胍還能使包括線蟲和小鼠在內(nèi)的各種生物延長健康壽命。對于二甲雙胍在臨床劑量的選用中,AMP活化蛋白激酶(AMPK)在其作用機(jī)制中起主要作用。然而,二甲雙胍的直接分子靶點(diǎn)仍不清楚。北京時(shí)間2022年2月24日,發(fā)表在《Nature》上的一項(xiàng)新研究中,來自廈門大學(xué)林圣彩院士團(tuán)隊(duì)發(fā)表了里程碑式的研究,破解了二甲雙胍直接作用靶點(diǎn)之謎。在這項(xiàng)新研究中,林圣彩院士團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)臨床相關(guān)濃度的二甲雙胍抑制了溶酶體質(zhì)子泵v-ATPase,這是葡萄糖饑餓后AMPK激活的中心節(jié)點(diǎn)。研究人員合成了一種光活性二甲雙胍探針,并確定了PEN2(γ-secretase的亞基)。
二甲雙胍結(jié)合PEN2與v-ATPase的一個(gè)亞基ATP6AP1形成復(fù)合物,導(dǎo)致v-ATPase的抑制和AMPK的激活,而不影響細(xì)胞AMP水平。敲除PEN2或重新引入一個(gè)不與ATP6AP1結(jié)合的PEN2突變體會(huì)減弱AMPK的激活。在體內(nèi),肝臟特異性敲除PEN2會(huì)消除二甲雙胍介導(dǎo)的肝臟脂肪含量的減少,而腸道特異性敲除PEN2則會(huì)損害其降糖作用。此外,在秀麗隱桿線蟲中敲除PEN2可以消除二甲雙胍誘導(dǎo)的壽命延長。總之,該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了PEN2是二甲雙胍的分子靶點(diǎn),揭示了二甲雙胍與PEN2結(jié)合,并通過ATP6AP1(溶酶體葡萄糖傳感通路,AMPK激活)啟動(dòng)交叉信號通路。這確保了二甲雙胍對患者發(fā)揮其治療效益,而不會(huì)產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性的副作用。該研究第一作者為廈門大學(xué)馬騰博士,共同通訊作者為林圣彩院士及其學(xué)生張宸崧博士,以及廈門大學(xué)鄧賢明教授。近年來,林圣彩院士以細(xì)胞代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)控為研究核心,針對細(xì)胞對營養(yǎng)物質(zhì)與能量的感知機(jī)制以及代謝紊亂相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制進(jìn)行研究,并取得了一系列原創(chuàng)性成果。揭示了生長因子缺乏誘導(dǎo)細(xì)胞啟動(dòng)自噬的分子機(jī)制(Science, 2012),及其對糖代謝流的調(diào)控(Molecular Cell, 2016);發(fā)現(xiàn)和鑒定了細(xì)胞感應(yīng)葡萄糖缺乏的溶酶體途徑和“葡萄糖感受器”,及其激活A(yù)MPK的方式,并打破了傳統(tǒng)的“AMPK的激活僅依賴于AMP濃度的變化”的認(rèn)知(Cell Metabolism, 2013, 2014; Nature, 2017)。此外,還揭示了自己團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的AIDA基因在哺乳動(dòng)物中作為脂肪吸收、合成和儲(chǔ)存相關(guān)的“浪費(fèi)基因”的生理功能、及其蛋白質(zhì)通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)降解(ERAD)途徑控制膳食脂肪吸收過程的重要功能(Cell Metabolism, 2018),和甘油磷酸酶lipin1在甘油三酯合成中的關(guān)鍵作用(Nature Communications,2018)。他與DG Hardie作為共同通訊作者在發(fā)表了有關(guān)AMPK激活機(jī)制與功能綜述文章(Cell Metabolism,2018),和有關(guān)碳水化合物在抗氧化方面的作用的評論文章(Cell Metabolism,2018)。林圣彩院士早前的成就還體現(xiàn)在解釋了兩種侏儒癥的發(fā)生機(jī)制 (Nature, 1991; Nature, 1993),以及AXIN作為架構(gòu)蛋白質(zhì)介導(dǎo)抑癌因子p53等的激活機(jī)制[1]Foretz, M., Guigas, B. & Viollet, B. Understanding the glucoregulatory mechanisms of metformin in type 2 diabetes mellitus. Nat. Rev. Endocrinol. 15, 569–589 (2019).[2]Barzilai, N., Crandall, J. P., Kritchevsky, S. B. & Espeland, M. A. Metformin as a tool to target aging. Cell Metab. 23, 1060–1065 (2016).https://www.nature.com/articles/s41586-022-04431-8