楊小魯教授：“伴侶”蛋白的恢復可以防止阿爾茨海默病斑塊形成
賓夕法尼亞大學醫(yī)學院(Penn Medicine)的研究人員首次分析了恢復DAXX蛋白質(zhì)和一大批類似蛋白質(zhì)的水平，可以防止已知的導致阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病的異常蛋白質(zhì)的錯誤折疊，以及導致癌癥的某些突變。
DAXX(頂部紅色)阻止與癌癥(底部深綠色)相關(guān)的突變p53蛋白在細胞中聚集。
賓夕法尼亞大學醫(yī)學院的研究人員首次展示了恢復DAXX蛋白和一大批類似蛋白的水平如何防止已知的導致阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病的異常蛋白的錯誤折疊，以及導致癌癥的某些突變。這一發(fā)現(xiàn)可能導致新的靶向方法，從而恢復旨在控制關(guān)鍵蛋白質(zhì)并預防疾病的生物系統(tǒng)。
研究結(jié)果發(fā)表在《自然》雜志上，領導這一研究的是賓夕法尼亞大學醫(yī)學院楊小魯 (Xiaolu Yang)教授。
該研究的重點是DAXX，或 death domain-associated protein（死亡域相關(guān)蛋白，生物通注），它是一個人類蛋白大家族的成員，每一種蛋白都含有異常高的兩種特定氨基酸殘基：天冬氨酸和谷氨酸，被稱為polyD/E蛋白。隨著時間的推移，DAXX和大約50種其他polyD/E蛋白在細胞過程中的各種作用已經(jīng)出現(xiàn)，但它們作為蛋白質(zhì)質(zhì)量控制系統(tǒng)，也就是指導蛋白質(zhì)折疊的“伴侶”的作用是出乎意料的。
“我們解決了一個長達數(shù)十年的難題，證明了這組蛋白質(zhì)實際上構(gòu)成了細胞中主要的蛋白質(zhì)質(zhì)量控制系統(tǒng)，以及一種從未見過的能讓各種蛋白質(zhì)適當折疊的工具，包括與各種疾病相關(guān)的易錯折疊蛋白。保持蛋白質(zhì)家族正常運作，流氓蛋白質(zhì)的纏結(jié)就可能減少或完全停止”，楊教授說。
蛋白質(zhì)是細胞的主力。為了確保正常的細胞功能和防止與疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)錯誤折疊，生物進化出了復雜的蛋白質(zhì)質(zhì)量控制系統(tǒng)，從而實現(xiàn)有效的蛋白質(zhì)折疊。然而，這些系統(tǒng)，尤其是人類的系統(tǒng)，仍然沒有被很好地理解，這限制了開發(fā)有效療法的能力。
研究人員發(fā)現(xiàn)，DAXX和其他polyD/E蛋白促進蛋白質(zhì)折疊，逆轉(zhuǎn)蛋白質(zhì)聚集，并展開錯誤折疊的蛋白質(zhì)。他們發(fā)現(xiàn)，它們可以防止神經(jīng)退化相關(guān)蛋白，如β-淀粉樣蛋白和α-突觸核蛋白錯誤折疊、纏結(jié)，并形成細胞外斑塊和細胞內(nèi)包涵體。阿爾茨海默病患者的大腦中可以觀察到神經(jīng)細胞之間的β -淀粉樣蛋白聚集，這是許多治療方法的靶點，而帕金森病患者的大腦中可以觀察到α -突觸核蛋白的細胞內(nèi)包涵體。
該團隊還展示了DAXX在治療癌癥方面的潛在作用。
DAXX恢復了腫瘤相關(guān)和聚集傾向p53蛋白的天然功能，降低了它們的癌癥特性。這很重要，因為p53是重要的腫瘤抑制因子，p53的突變與一系列癌癥有關(guān)，包括肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、卵巢癌和乳腺癌。作者說，支持DAXX功能，可能代表了一種替代方法，治療重建突變p53的腫瘤抑制功能來治療患者。
楊教授說:“這些發(fā)現(xiàn)讓我們更好地了解了一種新的生物化學活性，這種活性有效地與阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病以及癌癥中出現(xiàn)的蛋白質(zhì)錯誤折疊相抗衡，并為開發(fā)治療這些疾病的新方法提供了機會?！?/span>
該研究的第一作者是楊實驗室的博士后研究員 Liangqian Huang博士。
