Cell Stem Cell：再生需要專門的肝臟血管識別因子
威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院(Weill Cornell Medicine)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種關(guān)鍵的蛋白質(zhì)，可以誘導(dǎo)該程序構(gòu)建專門的肝臟血管。這一發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致工程替代肝組織，以治療常見的肝臟疾病。
人體中有許多類型的血管，它們在功能上彼此不同。在肝臟中，這些血管被組織成以“郵政編碼”標記的不同區(qū)域，郵政編碼由特定蛋白質(zhì)的表達來指定。肝竇內(nèi)皮細胞形成一種特化的肝小血管類型，通過與肝細胞(肝臟的主要細胞類型)的相互作用，協(xié)調(diào)控制炎癥和免疫反應(yīng)、解毒化學(xué)物質(zhì)和產(chǎn)生凝血關(guān)鍵蛋白等關(guān)鍵任務(wù)。這些獨特的血管還分泌促進肝臟再生的生長因子，從而保護肝臟免受損害和損傷，例如過度飲酒、病毒性肝炎或高脂肪飲食。
在3月31日發(fā)表在《細胞干細胞》(Cell Stem Cell)雜志上的這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)一種名為c- mafa的蛋白質(zhì)——一種控制大量基因的轉(zhuǎn)錄因子類蛋白質(zhì)的成員——是原始內(nèi)皮細胞特異性成熟為肝竇血管所必需的。研究人員在實驗室中使用這種蛋白質(zhì)從其他人類內(nèi)皮細胞中創(chuàng)造出竇狀細胞，并表明這些誘導(dǎo)的竇狀細胞可以幫助維持肝細胞的健康。
“這些發(fā)現(xiàn)將為臨床前試驗奠定基礎(chǔ)，在此試驗中，永久受損的血管可以被健康的、工程肝竇細胞取代，以加速再生和修復(fù)?！痹撗芯康墓餐Y深作者沙欣·拉菲博士說，他是再生醫(yī)學(xué)部門的負責人，安薩里干細胞研究所的主任，威爾·康奈爾醫(yī)學(xué)院的阿瑟·b·貝爾弗遺傳醫(yī)學(xué)教授。新成立的哈特曼治療器官再生研究所(Hartman Institute for Therapeutic Organ Regeneration)位于拉菲博士的部門內(nèi)，它將是進一步探索這項研究的醫(yī)學(xué)意義的關(guān)鍵。
據(jù)美國疾病控制與預(yù)防中心(U.S. Centers for Disease Control and Prevention)的數(shù)據(jù)，每年至少有數(shù)百萬美國成年人受到慢性肝病的影響，約有5萬人死于慢性肝病。常見的肝病包括酒精性肝硬化、非酒精性脂肪性肝病、乙型和丙型肝炎病毒感染。所有這些都涉及導(dǎo)致纖維化的炎癥過程，健康組織逐漸受損，并被纖維化的疤痕樣組織所取代，損害肝臟的功能。
“晚期肝病和肝纖維化目前是無法治愈的，除非進行肝臟移植，這是一種昂貴且具有手術(shù)挑戰(zhàn)性的選擇，并不是所有患者都適合，而且由于缺乏合適的供體肝臟，常常無法及時安排?！辟Y深作者羅伯特·施瓦茨博士說，他是威爾·康奈爾醫(yī)學(xué)院消化病學(xué)和肝臟病學(xué)的醫(yī)學(xué)副教授?！耙虼?，開發(fā)新療法的需求尚未得到滿足，比如構(gòu)建微型肝臟來治療這些終末期疾病?！?/span>
先前的研究表明，肝竇和其他血管內(nèi)皮細胞可以幫助器官抵抗纖維化，甚至在損傷后部分再生。這反過來也暗示了人工制造這些細胞作為肝疾病細胞療法的可能性。然而，要做到這一點，生物學(xué)家需要了解更多關(guān)于這些細胞是如何在肝臟中自然發(fā)育的。
在這項新研究中，研究人員追蹤了胚胎和新生小鼠肝臟中數(shù)萬個單個內(nèi)皮細胞的基因活動，顯示了不同類型的肝臟內(nèi)皮細胞是如何從未成熟的祖細胞中出現(xiàn)的。
“這項全面的分析顯示，轉(zhuǎn)錄因子c-Maf是一個關(guān)鍵的開關(guān)，它控制著肝竇內(nèi)皮細胞的成熟和發(fā)育，使其成為高度獨特的血管，以支持肝細胞的日常需求和功能。”該研究的第一作者Jesus Maria博士Gómez-Salinero說，他是拉菲實驗室的一名醫(yī)學(xué)講師?！爱斘覀冊趦?nèi)皮細胞中特異性地刪除c-Maf時，這導(dǎo)致了竇血管的發(fā)育中斷，使老鼠的肝臟在受損后更容易纖維化?！?/span>
相比之下，迫使人類版本的c-Maf在非特化的人類內(nèi)皮細胞中變得活躍，導(dǎo)致這些細胞發(fā)展出獨特的肝竇內(nèi)皮細胞標記物。研究人員稱這些細胞為“誘導(dǎo)肝竇內(nèi)皮細胞”(iLSECs)。利用復(fù)雜的生物信息分析由一組計算生物學(xué)家，博士。威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院的Franco Izzo, Dan Landau和David Redmond發(fā)現(xiàn)，iLSECs已經(jīng)獲得了支持性天然肝竇血管的大部分特征。值得注意的是，這些iLSECs支持肝細胞，使肝細胞長期保持健康和功能，否則它們會在培養(yǎng)皿中死亡。
研究人員正在繼續(xù)研究這些潛在的治療性細胞如何在肝臟中發(fā)育，以及如何好地誘導(dǎo)它們在實驗室中構(gòu)建肝臟組織。他們指出，雖然使用iLSECs作為一種注射或注入的細胞療法來治愈患病的肝臟是一種可能的策略，另一種可能的策略是開發(fā)藥物來增加天然肝竇內(nèi)皮細胞的數(shù)量，例如通過增加肝臟中c-Maf的活性。另外，iLSECs將來也可以在實驗室中構(gòu)建血管化的肝臟微型器官，以替代受損的肝臟，這是一種潛在的治療方法，可用于成千上萬迫切等待肝移植的肝捐贈者。
