《Cell Metabolism》肥胖的“根”可能在肝！肝臟mRNA抑制肥胖老鼠的食欲和體重
4月5日，德克薩斯大學圣安東尼奧健康科學中心的科學家報告說，在肥胖老鼠身上抑制一種肝臟酶顯示出了很有希望的結果，包括在12周的治療后食欲降低和體重減輕。這項研究指出了一種干預代謝性疾病的潛在新途徑。
在一項突破性發(fā)現(xiàn)中，來自圣安東尼奧德克薩斯大學健康科學中心的科學家（UT健康圣安東尼奧）報道，抑制肥胖小鼠的肝臟酶降低嚙齒類動物的食欲，增加脂肪組織的能量消耗并導致體重減輕。
作者說，發(fā)表在《細胞代謝》雜志上的這一發(fā)現(xiàn)，為治療肥胖和糖尿病等代謝問題提供了一個潛在的理想藥物靶點。
“我們首先需要發(fā)現(xiàn)這種機制，現(xiàn)在我們有了，我們可以開發(fā)藥物來改善代謝綜合征，”資深作者Masahiro Morita博士說，他是德克薩斯大學健康圣安東尼奧的薩姆和安巴索普長壽和衰老研究所的分子醫(yī)學助理教授。
第一作者Sakie Katsumura說:“我們有一種酶抑制劑，我們想更具體地增加它的效果。”Sakie Katsumura博士是Morita實驗室的博士后研究員。
這種叫做CNOT6L 腺嘌呤酶（deadenylase）的肝酶，可以關閉信使核糖核酸(mRNA)，而信使核糖核酸通常將遺傳指令從細胞核傳遞到細胞中制造兩種肝臟蛋白質的位置。
其中一種蛋白質是生長分化因子15 (GDF15)，它向后腦的兩個區(qū)域發(fā)送信號來控制食物的攝入。另一種是成纖維細胞生長因子21 (FGF21)，它向棕色和白色脂肪組織發(fā)送信號，以增加能量消耗。CNOT6L deadenylase阻礙了GDF15和FGF21 mRNA的編碼攜帶，從而降低了這些好處。
研究人員的第一種CNOT6L抑制劑iD1，穩(wěn)定了肥胖小鼠肝臟GDF15和FGF21 mRNA，提高了血液中這兩種蛋白質的水平。12周后，經(jīng)過處理的嚙齒動物少吃了40%的食物，體重減輕了30%。脂肪組織中的能量消耗增加了約15%。肝臟脂肪減少了30%。
用iD1治療的小鼠顯示胰島素敏感性改善，血糖水平降低。
“在代謝疾病的治療中，靶向mRNA是一個相當新穎的概念，”聯(lián)合作者Nicolas Musi醫(yī)學博士說，他是UT健康圣安東尼奧大學的醫(yī)學教授和Sam and Ann Barshop研究所的主任?！斑@是一個思考如何治療這類疾病的新平臺。”
在德克薩斯州和美國，肥胖、2型糖尿病、脂肪肝和相關的代謝疾病已成為一種流行病。
根據(jù)美國疾病控制和預防中心(CDC)的數(shù)據(jù)，超過3700萬美國人患有糖尿病。2型糖尿病至少占所有病例的90%。在德克薩斯州，大約有270萬人被診斷出患有糖尿病，另有60萬人患有糖尿病卻不知道。德克薩斯州還有700萬人患有前驅糖尿病。
美國疾病控制與預防中心(CDC)的數(shù)據(jù)顯示，美國的肥胖患病率超過40%，而且還在不斷攀升。與肥胖相關的疾病包括心臟病、中風、2型糖尿病和一些癌癥。
“這些都是非常嚴重的問題，任何可以治療它們的干預措施，包括藥物，都是必要的，”Musi博士說?！癕orita博士和Katsumura博士通過描述這一機制和概念證明，發(fā)現(xiàn)了一個突破性的發(fā)現(xiàn)，即一種針對這一途徑的藥物可以改善所有這些參數(shù)，包括葡萄糖水平、葡萄糖耐量和高脂肪飲食和脂肪肝引起的胰島素抵抗?！?/span>
Katsumura博士重申，他們的下一步是完善這一機制，并找出可能更有針對性、更有效的新藥。
這是全面的、徹底的模式改變。
