16項(xiàng)研究、875例患者！薈萃分析：干細(xì)胞治療膝骨關(guān)節(jié)炎安全有效
膝骨關(guān)節(jié)炎（Knee Osteoarthritis，KOA）是中老年人群中常見的一種慢性退行性病變，主要病理變化是關(guān)節(jié)軟骨退變、關(guān)節(jié)軟骨損傷、滑膜炎癥及軟骨下骨質(zhì)增生等，隨病程進(jìn)展，臨床表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、畸形等。關(guān)節(jié)軟骨因其缺乏神經(jīng)和關(guān)節(jié)微血管滋養(yǎng)，在發(fā)生退行性改變后很難自愈或修復(fù)。
近年來，隨著中國老齡化進(jìn)程加快，中國KOA的患病率達(dá)到18%，65歲以上的老年人KOA的發(fā)病率達(dá)85%，55歲以上人群中KOA的影像學(xué)改變率為60%。
目前常見的治療方式有：①藥物治療（非甾體抗炎藥、阿片類藥物、重組人成纖維生長因子、透明質(zhì)酸鈉等）；②手術(shù)治療（膝關(guān)節(jié)截骨術(shù)、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)等）；③中醫(yī)治療；④運(yùn)動療法；⑤物理治療等。但是大多數(shù)治療僅能短期內(nèi)緩解患者的疼痛癥狀、改善關(guān)節(jié)功能，無法逆轉(zhuǎn)和恢復(fù)正常的軟骨結(jié)構(gòu)和功能，因此病情可能會進(jìn)一步發(fā)生發(fā)展。
隨著KOA病程的持續(xù)進(jìn)展，通常會導(dǎo)致潛在的致殘癥狀，如活動相關(guān)的疼痛、腫脹和活動能力受限，并且會增加死亡的風(fēng)險(xiǎn)，因此臨床上迫切需要找到新的治方法。
隨著生物技術(shù)的革新與不斷發(fā)展，細(xì)胞療法受到科學(xué)家們越來越多的關(guān)注，其中間充質(zhì)干細(xì)胞由于體外迅速擴(kuò)增、可自體移植和免疫原性低，且具有抗炎、抗凋亡、抗纖維化、免疫調(diào)節(jié)、旁分泌及促進(jìn)組織損傷修復(fù)等特點(diǎn)，而且在特定條件下可誘導(dǎo)分化為多種細(xì)胞，替代受損的組織細(xì)胞，因此在軟骨損傷修復(fù)中有著廣闊的研究價(jià)值和應(yīng)用前景。
01 最新薈萃分析證實(shí)：干細(xì)胞潛力巨大
2023年11月22日，一項(xiàng)最新的關(guān)于膝骨關(guān)節(jié)炎干細(xì)胞注射臨床試驗(yàn)的薈萃分析發(fā)表在Orthopaedic Research《骨科研究雜志》上。該項(xiàng)研究納入了16項(xiàng)符合條件的臨床研究，共有875名膝骨關(guān)節(jié)炎（KOA）患者，包括干細(xì)胞移植組的441名和對照組的434名。
來自中國九江第一人民醫(yī)院的謝榮輝及其同事整合了以往發(fā)表的干細(xì)胞治療KOA的資料，對治療的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行了薈萃分析，以探討不同來源干細(xì)胞的療效。
衡量療效的指標(biāo)包括視覺模擬量表(VAS)、Lequesne指數(shù)、萊斯霍爾姆膝關(guān)節(jié)評分量表（LKSS）、西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)(WOMAC)。
在16項(xiàng)研究中，9項(xiàng)研究評估了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSC）移植對KOA患者的療效，2項(xiàng)研究評估了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UcMSC）移植對KOA患者的療效，5項(xiàng)研究評估了脂肪干細(xì)胞（ADSC）移植對KOA患者的療效。除5項(xiàng)研究未說明注射干細(xì)胞的數(shù)量外，其余5項(xiàng)研究注射干細(xì)胞的數(shù)量在5×10^6至400×10^6之間，干細(xì)胞的平均注射量在10^6或以上。注射途徑為關(guān)節(jié)內(nèi)注射，干細(xì)胞來源有自體和異體兩種。
分析結(jié)果認(rèn)為，從3個(gè)月開始，干細(xì)胞移植顯著降低了VAS評分，同時(shí)WOMAC和Lequesne評分顯著降低，LKSS評分增加。這些結(jié)果表明間充質(zhì)干細(xì)胞療法在治療膝骨關(guān)節(jié)炎方面具有巨大的潛力。
亞組分析表明，臍帶來源干細(xì)胞和脂肪干細(xì)胞在術(shù)后的疼痛緩解效果最明顯。
與異體脂肪干細(xì)胞相比，自體脂肪干細(xì)胞能更好地緩解疼痛。然而，自體骨髓干細(xì)胞與異體骨髓干細(xì)胞相比，并沒有顯示出更大的疼痛緩解效果。
從緩解膝關(guān)節(jié)疼痛、促進(jìn)膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)、減少患者創(chuàng)傷等角度，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞應(yīng)作為優(yōu)先選擇，其次是脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞，最后是骨髓源性干細(xì)胞。
同時(shí)相關(guān)研究表明，植入關(guān)節(jié)的臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可以形成透明軟骨，并在軟骨下形成骨組織。臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療膝骨關(guān)節(jié)炎比透明質(zhì)酸鈉更快速、更顯著、更持久地減輕關(guān)節(jié)疼痛，改善關(guān)節(jié)功能，且四次注射的療效優(yōu)于兩次注射。
02 干國內(nèi)外相關(guān)研究進(jìn)展
近年來，國際上陸續(xù)有治療骨關(guān)節(jié)炎的干細(xì)胞新藥獲批上市，早在2009年，歐洲便審批上市了一款名為Chondrocelect的干細(xì)胞藥物，用于膝關(guān)節(jié)軟骨缺損的治療；2012年，韓國又有一款間充質(zhì)干細(xì)胞藥物Cartistem獲批用于治療退行性關(guān)節(jié)炎和膝關(guān)節(jié)軟骨損傷；2016年，干細(xì)胞藥物Maci在美國獲批上市，用于治療膝關(guān)節(jié)軟骨損傷。
截止2023年4月，國內(nèi)有8款治療膝骨關(guān)節(jié)和半月板損傷的干細(xì)胞新藥獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，正式進(jìn)入臨床試驗(yàn)。根據(jù)中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會的公示信息，共有7個(gè)干細(xì)胞治療膝骨關(guān)節(jié)和半月板損傷臨床研究備案項(xiàng)目。
03 總 結(jié)
國內(nèi)外大量臨床前研究和臨床研究已經(jīng)證實(shí)，脂肪、臍帶、臍帶血和骨髓等來源的間充質(zhì)干細(xì)胞在關(guān)節(jié)炎治療中是安全和有效的。
干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎有利于改善疼痛和功能評分，其對軟骨信號和MRI形態(tài)學(xué)改善的研究較少，生成軟骨體積的測量需進(jìn)一步研究。
為了解決臨床轉(zhuǎn)化的有效性和安全性問題，干細(xì)胞的來源、 劑量、注射次數(shù)和佐劑等的優(yōu)化尚需相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)來規(guī)范和引領(lǐng)這一領(lǐng)域的研究。
