隨著人類壽命的持續(xù)增加和老齡化社會的到來，老年人群所面臨的慢性疾病問題日益受到社會的廣泛關注。年齡的增長，骨骼肌遭受質量和功能上的減退，這種退化又稱為老年性肌肉減少癥（Sarcopenia），嚴重影響了老年人的生活質量。老年性肌少癥不僅極大地增加了個體的殘疾風險，而且在老年人身體機能的快速下降過程中發(fā)揮著不容忽視的作用。特別是對于那些超過80歲的高齡人群。然而，老年性肌少癥的細胞生物學基礎尚未完全闡明。
2024年4月22日，華大生命科學研究院聯(lián)合西班牙龐培法布拉大學、廣東藥科大學第一附屬醫(yī)院、Altos Labs等國內外研究團隊在 Nature 期刊發(fā)表了題為：Multimodal cell atlas of the ageing human skeletal muscle 的研究論文。研究人員收集了來自西班牙和中國的31位參與者的下肢肌肉活檢，對整個樣品進行了單核RNA測序（snRNA-seq）和染色質轉座酶可及性測序（snATAC-seq）分析，并對分離的單核細胞進行了單細胞 RNA 測序 （scRNA-seq），得到的整個數據集包含22個個體的387,444個細胞核/細胞。
通過對數據集進行一系列分析，詳細描述了細胞的類型以及根據臨床條件變化而出現(xiàn)的細胞比例變化。在細胞衰老過程中，肌核（特別是II型肌纖維、MuSCs和周細胞）減少，脂肪細胞、成纖維細胞樣細胞和免疫細胞增加。值得注意的是，研究人員注意到多數細胞類型在單個細胞/細胞核之間表現(xiàn)出增加的轉錄異質性，這是衰老的一個新特征，表觀遺傳不穩(wěn)定性的增加可能促進細胞身份漂移。研究結果表明，衰老導致肌纖維成分和肌核特性發(fā)生顯著變化，包括特定肌核類型的減少和新型肌核的出現(xiàn)，以及基因程序和調控網絡的普遍或特定改變。其中II型肌纖維 (快纖維) 丟失，而I型肌纖維（慢纖維）則維持相對穩(wěn)定；以及發(fā)現(xiàn)修復型（ID1+, DCLK1+ 肌核）和退變型肌纖維亞型（TNNT2+和 SAA2+）等新型肌纖維亞型在衰老中的涌現(xiàn)，并最終借助染色質開放組學數據構建了肌纖維衰老的基因調控網絡。這些變化可能代表了機體對衰老的補償機制，也可能是老年性肌少癥發(fā)生的潛在因素。在肌纖維附近，肌肉還含有多種單核細胞，包括肌肉干細胞，成纖維/成脂肪祖細胞（FAP）、內皮細胞和免疫細胞。在肌肉損傷時，肌肉干細胞被激活，退出靜止狀態(tài)，并開始增殖，分化為肌細胞，并相互融合或與現(xiàn)有的肌纖維融合，以修復受損的肌肉。研究人員通過單細胞核轉錄組測序發(fā)現(xiàn)，靜息態(tài)肌肉干細胞在衰老肌肉中減少，而始發(fā)態(tài)肌肉干細胞增加（FOS+），導致它們無法有效增殖和分化，這也可能是衰老中肌肉干細胞耗竭的機制之一。衰老過程中，內皮細胞發(fā)生了明顯改變，促炎和趨化信號增加，而免疫細胞數量增多并啟動炎癥程序。此外，成纖維/成脂肪祖細胞群體在衰老過程中從促進再生的表型轉變?yōu)榇龠M纖維化的表型，并伴隨著成熟脂肪細胞數量的增加。這些變化可能使肌肉在遭受明顯損傷時更容易發(fā)生細胞衰老，并可能促進全身性炎癥和加速老年人整體身體功能的衰退。研究人員還探索了肌肉微環(huán)境通訊的衰老差異，發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長，單核細胞間的配體-受體相互作用顯著增加。這些交流的增強可能與老年肌肉中的炎癥、細胞外基質（ECM）沉積和多種信號通路失調有關。特別是，老年肌肉中FAPs特性的轉變可能ECM的過度沉積有關，這導致了肌肉功能的損害。此外研究人員還發(fā)現(xiàn)了促肌萎縮TGF。
研究人員表示，他們的人類骨骼肌老化的參考圖譜為老年人肌肉減少癥和虛弱發(fā)展的增加提供了一系列令人信服的綜合細胞和分子解釋?？梢詾闇p緩甚至阻止老年人的肌肉減少癥、虛弱和殘疾提供一個機會之窗，促進更健康的身體衰老和延長壽命。除了衰老領域外，該圖譜還將為未來神經肌肉疾病患者的研究提供重要參考。
