王福生院士領(lǐng)銜干細(xì)胞治療慢加急肝衰：首例患者給藥順利完成
近日，由王福生院士領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)（施明教授、胡謹(jǐn)華教授等）正在開展一項(xiàng)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢加急肝衰竭的多中心雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方案公開。已完成首例患者給藥，過(guò)程順利。
本研究參與醫(yī)療單位包括解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心、北京佑安醫(yī)院、樹蘭醫(yī)院(杭州)和深圳市第三人民醫(yī)院。 干細(xì)胞成為治療慢加急肝衰竭的新手段 慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)的以急性黃疸加深、凝血功能障礙為肝衰竭表現(xiàn)的綜合征，可合并一個(gè)或多個(gè)肝外器官功能衰竭，是臨床上常見的肝衰竭類型。患者病情嚴(yán)重且進(jìn)展快，病死率高達(dá)50% ～ 90%。 其中誘發(fā)因素主要為病毒感染、藥物及肝毒性物質(zhì)、細(xì)菌感染、過(guò)量飲酒等。如何降低其病死率，一直是臨床關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題。 目前ACLF的治療主要包括內(nèi)科綜合治療、人工肝/臟器支持治療與肝臟移植，對(duì)于內(nèi)科與人工肝綜合治療效果欠佳的患者，肝移植是根本治療手段。但鑒于目前供肝資源緊缺，且肝移植費(fèi)用較高，加之ACLF是不斷動(dòng)態(tài)演變的過(guò)程且具有異質(zhì)性，ACLF患者的全程管理與肝移植治療時(shí)機(jī)的合理選擇一直備受關(guān)注。近年來(lái)雖有不少研究進(jìn)展，但仍存在爭(zhēng)議，因此，需要迫切尋求能治療并延長(zhǎng)ACLF患者生存時(shí)間的治療方法。 眾多研究認(rèn)為對(duì)于終末期肝病患者而言，干細(xì)胞療法可能會(huì)成為一種新的治療手段。已有研究顯示，使用骨髓MSC治療肝硬化和肝衰竭的患者是安全可行的。 臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢加急肝衰 臨床研究 王福生院士領(lǐng)銜的這是一項(xiàng)多中心、雙盲、兩階段、隨機(jī)和安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)。該研究已獲得十四五的重大課題申報(bào)，并經(jīng)中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心的倫理批準(zhǔn)(KY-2023-3-19-1)。 在第一階段，150名慢性加急性肝衰竭患者將被招募并隨機(jī)分配到對(duì)照組(50例)或間充質(zhì)干細(xì)胞治療組(100例)。他們將接受安慰劑或臍帶來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (UC-MSCs)治療三次(在第0、1和2周)。 在第二階段，在第一次臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注后28天，MSCs治療組中的存活患者將進(jìn)一步以1:1的比例隨機(jī)分為MSCs短期組和MSCs長(zhǎng)期組。他們將在第4周和第5周接受兩輪額外的安慰劑或臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療。 主要終點(diǎn)是無(wú)移植存活率和治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率。次要終點(diǎn)包括國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率、總膽紅素、血清白蛋白、血尿素氮、終末期肝病模型評(píng)分和Child-Turcotte-Pugh評(píng)分。 計(jì)劃研究開始日期為2023年9月30日，計(jì)劃結(jié)束日期為2028年12月30日。 納入標(biāo)準(zhǔn) · 年齡在18到70歲之間，沒有性別限制。 · 根據(jù)APASL的定義，ACLF的特征是患有先前診斷或未診斷的慢性肝病或肝硬化的患者出現(xiàn)急性肝損傷，表現(xiàn)為黃疸(TB水平為5 mg/dL或更高)和凝血病(INR為1.5或更高或凝血酶原活性低于40%)，并在4周內(nèi)伴有臨床腹水、腦病或兩者。 · 自愿同意簽署知情同意書。 排除標(biāo)準(zhǔn) · 患有急性腎損傷、上消化道出血、II級(jí)或以上肝性腦病或基線時(shí)未控制感染的患者。 · 在肝衰竭發(fā)作前，患者的既往指標(biāo)，包括PLT水平低于50×10^9/L或CTP得分大于9。 · 肝癌或其他惡性腫瘤。 · 3個(gè)月內(nèi)既往或計(jì)劃肝移植。 · 主要肝外器官的嚴(yán)重器質(zhì)性疾病。 · 研究者認(rèn)為有靜脈血栓形成或肺栓塞病史的患者不符合參加試驗(yàn)的條件。 · 孕婦、哺乳期婦女或近期打算要孩子的人。 · 高度過(guò)敏或有嚴(yán)重過(guò)敏史。 · 1個(gè)月內(nèi)接受免疫抑制劑和免疫增強(qiáng)劑治療。 · 過(guò)去5年中的藥物濫用。 · 戒酒。 · 篩查前24個(gè)月內(nèi)有嚴(yán)重精神障礙史，包括未控制的重度抑郁癥或控制或未控制的精神病。 · 篩選前3個(gè)月內(nèi)參加過(guò)其他臨床試驗(yàn)或之前接受過(guò)干細(xì)胞治療的人。 · 研究者認(rèn)為患者不適合參與本研究的其他情況。 治療方案 除了研究藥物干預(yù)的差異，所有患者都將根據(jù)治療指南接受CVT。 本試驗(yàn)中使用的安慰劑是含有5%人血清白蛋白的生理鹽水，其外觀與MSCs試劑相似。安慰劑和細(xì)胞試劑都包裝在避光袋中。間充質(zhì)干細(xì)胞試劑經(jīng)外周靜脈輸注，每次的劑量為1.5×10^8個(gè)UC-MSCs。干預(yù)詳情如下: · 對(duì)照組:CVT+安慰劑治療，包括在第0、1、2周靜脈輸注安慰劑。在第4周時(shí)間線，對(duì)照組中幸存的患者將繼續(xù)接受CVT，并在完成三次安慰劑輸注后接受隨訪。 · 間充質(zhì)干細(xì)胞治療組：CVT+間充質(zhì)干細(xì)胞治療，在第0、1、2周靜脈輸注間充質(zhì)干細(xì)胞，共三次。符合二次招募條件的患者將被隨機(jī)分為間充質(zhì)干細(xì)胞短期組和間充質(zhì)干細(xì)胞長(zhǎng)期組。 1. 間充質(zhì)干細(xì)胞短期組將在第4周和第5周接受兩次額外的安慰劑靜脈輸注。 2. 間充質(zhì)干細(xì)胞長(zhǎng)期組將在第4周和第5周接受額外的UC-MSCs靜脈輸注，每次1.5×10^8個(gè)UC-MSCs，共進(jìn)行另外兩次。 簡(jiǎn)而言之，在整個(gè)臨床試驗(yàn)期間，對(duì)照組將不接受UC-MSCs治療，MSCs-短期組將接受總共三輪UC-MSCs治療，MSCs-長(zhǎng)期組將接受五輪UC-MSCs治療。 MSC用于治療ACLF的作用機(jī)制及優(yōu)勢(shì) 從ACLF病變的原理來(lái)看，ACLF是指在各種急性損傷因素作用下，在慢性肝病的基礎(chǔ)上又一次打擊，造成機(jī)體的免疫反應(yīng)出現(xiàn)異常，引起肝細(xì)胞的大量壞死，造成肝功能的迅速衰竭以及一系列其他病變的綜合征。 臨床上運(yùn)用MSC來(lái)達(dá)到治療ACLF的效果主要有以下三個(gè)作用機(jī)制： 首先，MSC通過(guò)靜脈輸注到體內(nèi)后，能夠聚集在肝臟，從而在局部發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。我們知道機(jī)體在ACLF的情況下，T細(xì)胞以及一些NK細(xì)胞在體內(nèi)被異常激活，釋放出一些炎癥因子，從而引起肝細(xì)胞的損傷。在這個(gè)過(guò)程中，MSC通過(guò)聚集在炎癥部位，可以減輕免疫細(xì)胞的異常激活，降低肝臟內(nèi)的炎癥反應(yīng)，也就是發(fā)揮了“免疫調(diào)節(jié)作用”，使其恢復(fù)平衡。 其次，MSC具有“直接的抗炎作用”。改善肝臟的微環(huán)境，MSC可以降低肝臟內(nèi)星狀細(xì)胞的活性，從而減少肝組織里面的抗原物質(zhì)——膠原的產(chǎn)生。 第三，MSC可以促進(jìn)肝臟干細(xì)胞的再生。MSC可以分泌一些肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF），促進(jìn)肝臟干細(xì)胞的再生，從而發(fā)揮一個(gè)“組織修復(fù)的作用”。 綜上所述，MSC主要是通過(guò)免疫調(diào)節(jié)作用、直接抗炎作用以及促進(jìn)肝細(xì)胞再生、對(duì)組織損傷進(jìn)行修復(fù)的作用來(lái)治療ACLF。MSC的這些作用特點(diǎn)也決定了它的作用優(yōu)勢(shì)，因此臨床上90%的干細(xì)胞治療都采用MSC進(jìn)行治療。
