新型基因回路有望改變癌細(xì)胞耐藥性
研發(fā)新型抗癌技術(shù)，利用基因驅(qū)動(dòng)控制腫瘤進(jìn)化，通過(guò)模塊化基因回路將癌細(xì)胞變成“特洛伊木馬”，自毀并殺死耐藥癌細(xì)胞，成功在小鼠實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證，為未來(lái)抗癌治療提供新策略。
癌癥治療中，臨床醫(yī)生不知道何時(shí)、何地以及哪種耐藥性可能會(huì)出現(xiàn)，這讓他們落后于狡猾的癌細(xì)胞一步?，F(xiàn)在，美國(guó)賓夕法尼亞州立大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)找到了一種方法，通過(guò)重新編程癌癥演變過(guò)程，讓腫瘤更容易被治療。研究論文發(fā)表在近期出版的《自然?生物技術(shù)》雜志上。
該團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建了一種模塊化基因回路，或稱雙開(kāi)關(guān)選擇基因驅(qū)動(dòng)，用于將非小細(xì)胞肺癌EGFR基因突變引入，這種突變是重要的治療靶標(biāo)。
該回路配備兩個(gè)基因開(kāi)關(guān)?！伴_(kāi)關(guān)1”的作用類似于選擇基因，使研究人員能夠像電燈開(kāi)關(guān)一樣打開(kāi)或關(guān)閉耐藥性。打開(kāi)第一個(gè)開(kāi)關(guān)后，經(jīng)過(guò)基因改造的細(xì)胞會(huì)暫時(shí)對(duì)特定藥物產(chǎn)生耐藥性。當(dāng)用藥物治療時(shí)，原本對(duì)藥物敏感的癌細(xì)胞會(huì)被有效清除，同時(shí)，經(jīng)過(guò)基因改造的耐藥細(xì)胞以及少量天然存在的耐藥癌細(xì)胞則得以存活。改造后的細(xì)胞最終會(huì)生長(zhǎng)并抑制天然耐藥癌細(xì)胞的擴(kuò)增，防止它們產(chǎn)生新的耐藥性。
“開(kāi)關(guān)2”則像一個(gè)內(nèi)置的“特洛伊木馬”。它包含一種自殺基因，使改造過(guò)的細(xì)胞產(chǎn)生并釋放一種毒素，這種毒素不僅能殺死改造細(xì)胞自身，還能擴(kuò)散并殺死周圍未改造的耐藥癌細(xì)胞。
普里查德解釋說(shuō)，較新的個(gè)性化癌癥藥物經(jīng)常失敗，不是因?yàn)橹委煼椒ú缓?，而是因?yàn)榘┌Y固有的多樣性和異質(zhì)性。即使一線治療有效，最終也會(huì)產(chǎn)生耐藥性，藥物停止工作，使癌癥復(fù)發(fā)。然后，臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)自己又回到了原點(diǎn)，用一種新藥重復(fù)這個(gè)過(guò)程，直到再次出現(xiàn)耐藥性。每次新的治療都會(huì)增加循環(huán)，直到?jīng)]有其他選擇。
研究人員推斷，基因驅(qū)動(dòng)的想法可用于在癌細(xì)胞有機(jī)會(huì)進(jìn)化和意外出現(xiàn)之前消除耐藥機(jī)制。此外，它可以用來(lái)迫使一種特定的抵抗機(jī)制出現(xiàn)——一種他們希望看到的機(jī)制，一種他們準(zhǔn)備戰(zhàn)斗的機(jī)制。
最初是一個(gè)思想實(shí)驗(yàn)，現(xiàn)在被證明是有效的。當(dāng)開(kāi)關(guān)一關(guān)閉時(shí)，細(xì)胞再次變得對(duì)藥物敏感?！八粌H殺死了工程細(xì)胞，而且還殺死了周圍的細(xì)胞，即天然抗性群體，”普里查德說(shuō)?！斑@很關(guān)鍵。這就是你想要擺脫的人群，這樣腫瘤就不會(huì)重新長(zhǎng)出來(lái)。
該團(tuán)隊(duì)首先模擬了腫瘤細(xì)胞群，并使用數(shù)學(xué)模型來(lái)測(cè)試這一概念。接下來(lái)，他們克隆了每個(gè)開(kāi)關(guān)，將它們分別包裝成病毒載體，并在人類癌細(xì)胞系中單獨(dú)測(cè)試它們的功能。然后，他們將兩個(gè)開(kāi)關(guān)耦合到一個(gè)電路中，并再次進(jìn)行測(cè)試。當(dāng)該電路被證明在體外工作時(shí)，研究小組在小鼠身上重復(fù)了實(shí)驗(yàn)。
然而，該團(tuán)隊(duì)不僅想知道電路是否有效；他們想知道它可以在各個(gè)方面發(fā)揮作用。他們使用復(fù)雜的耐藥性變異基因庫(kù)對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行了壓力測(cè)試，以查看基因驅(qū)動(dòng)是否能夠足夠強(qiáng)大地發(fā)揮作用，以對(duì)抗癌細(xì)胞群中可能發(fā)生的所有遺傳方式。
它奏效了：只有少數(shù)工程細(xì)胞可以接管癌細(xì)胞群并根除高水平的遺傳異質(zhì)性。普里查德說(shuō)，這是這篇論文在概念和實(shí)驗(yàn)上最大的優(yōu)勢(shì)之一。
“美妙之處在于，我們能夠在不知道癌細(xì)胞是什么的情況下靶向癌細(xì)胞，而無(wú)需等待它們生長(zhǎng)或產(chǎn)生抗性，因?yàn)槟菚r(shí)為時(shí)已晚，”Leighow說(shuō)。
研究人員目前正在研究如何翻譯這種遺傳回路，以便它可以安全、有選擇地傳遞到生長(zhǎng)中的腫瘤中，并最終轉(zhuǎn)化為轉(zhuǎn)移性疾病。
