全球首個(gè)肺癌CAR-NK細(xì)胞療法在河南進(jìn)入臨床試驗(yàn)
在現(xiàn)代癌癥治療的前沿領(lǐng)域，已有CAR-T、TIL、TCR-T等療法正在不斷為患者帶來新的曙光。近日、河南省醫(yī)學(xué)科學(xué)院的腫瘤研究所CAR-NK細(xì)胞,已經(jīng)在肺癌患者群體中開始臨床試用，這將是全球首例患者在輸注，為患者架起了一個(gè)抗癌的第一道天然的細(xì)胞屏障。
CAR-NK細(xì)胞（chimericantigenreceptor-NK，CAR-NK）即嵌合抗原受體-NK細(xì)胞。是將從患者或供體體內(nèi)分離出的同種異體/自體NK細(xì)胞，利用基因修飾來表達(dá)“CAR”（一種人工修飾的融合蛋白），相當(dāng)于給NK細(xì)胞安裝上一個(gè)名為“CAR”的導(dǎo)航頭。改造過的CAR-NK細(xì)胞，既可保留NK細(xì)胞的原有功能，同時(shí)又能將打擊目標(biāo)精準(zhǔn)鎖定在特定的抗原蛋白上，讓狡猾的癌細(xì)胞“無所遁形”，從而提升抗腫瘤效果。
二、CAR-NK細(xì)胞療法的顯著優(yōu)勢
目前關(guān)于CAR的研究大多集中在T細(xì)胞，但事實(shí)上，NK細(xì)胞才是人體抗癌的種子選手，無需預(yù)先致敏，即可殺傷癌細(xì)胞，當(dāng)其他細(xì)胞還沒反應(yīng)過來的時(shí)候，NK細(xì)胞就已經(jīng)沖鋒在了抗癌的第一線；且來源廣泛（如臍帶血、外周血、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞等），安全性還高，故成為過繼性免疫治療的理想選擇。
與CAR-T細(xì)胞相比，CAR-NK細(xì)胞無需與患者匹配，即可從供體提供給受體(患者)，這意味著一個(gè)供體可以制備出多個(gè)“現(xiàn)貨且即用型”CAR-NK細(xì)胞產(chǎn)品，省去了從患者身上提取T細(xì)胞并進(jìn)行體外培養(yǎng)的復(fù)雜過程，不僅大大縮短了治療時(shí)間，而且價(jià)格更低廉，患者接受度更高。
01、抗癌效果更好
NK細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的途徑多，經(jīng)過CAR修飾的NK細(xì)胞既能夠通過 CAR依賴性的方式清除抗原特異性腫瘤，又能通過NK細(xì)胞受體依賴性機(jī)制有效根除某些不表達(dá)CAR靶向抗原的異質(zhì)性腫瘤。
相較于T細(xì)胞，NK細(xì)胞無需抗原呈遞，起效更迅速。
02、阻止免疫逃逸
與CAR-T細(xì)胞不同，CAR-NK細(xì)胞保留了通過天然受體識(shí)別、靶向異常細(xì)胞的內(nèi)在能力，使異常細(xì)胞很難通過下調(diào)CAR靶向抗原而逃脫，從而避免了腫瘤逃逸事件的發(fā)生。
03、副作用更小
異體T細(xì)胞與人類白細(xì)胞抗原（HLA）復(fù)合物相互作用，可能引起移植物抗宿主病、細(xì)胞因子釋放綜合征等不良反應(yīng)，所以目前T細(xì)胞治療必須來源于患者自體。
而CAR-NK細(xì)胞來源廣泛，自體或同種異體來源皆可，CAR NK細(xì)胞充分利用NK細(xì)胞的天然細(xì)胞毒性能力，引起的細(xì)胞因子釋放綜合癥毒性較小，大大提高了安全性。
04、實(shí)用性更高
CAR-NK細(xì)胞不會(huì)引起移植物抗宿主病，因此無需與患者匹配，即可從供體提供給受者，這意味著一個(gè)供體可以制備多個(gè)“現(xiàn)貨型”CAR-NK細(xì)胞產(chǎn)品，不僅大大縮短了患者的治療時(shí)間，而且價(jià)格還比CAR-T細(xì)胞低廉，更容易被患者接受。
三、CAR-NK細(xì)胞療法的臨床研究進(jìn)展
多項(xiàng)研究顯示，CAR-NK療法在治療實(shí)體瘤領(lǐng)域的可行性，主要針對(duì)肝細(xì)胞癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、頭頸鱗狀細(xì)胞癌、卵巢癌等多款實(shí)體瘤，為那些經(jīng)手術(shù)和常規(guī)治療反應(yīng)不佳、晚期廣泛轉(zhuǎn)移的實(shí)體瘤患者，帶來了新的希望與選擇。
2020年廣州醫(yī)科大學(xué)的一篇碩士論文中，報(bào)道了“NKG2D CAR-NK細(xì)胞療法治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌”的臨床研究結(jié)果。通過局部輸注方式，對(duì)3例入組的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，進(jìn)行NKG2D CAR-NK細(xì)胞（即靶向NKG2D的CAR-NK細(xì)胞療法）治療。結(jié)果如下：
1、2例患者在輸注低劑量的CAR-NK細(xì)胞（經(jīng)腹腔輸注）后，出現(xiàn)腹水生成量減慢、腹水樣本中的腫瘤細(xì)胞數(shù)量急劇下降等癥狀改善的表現(xiàn)。
2、另1例在入組前就已發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的患者，在回輸CAR-NK細(xì)胞（腹腔內(nèi)灌注+超聲引導(dǎo)下，瘤內(nèi)經(jīng)皮注射）后，PET-CT顯示，治療后肝臟病灶呈現(xiàn)完全代謝反應(yīng)（詳見下圖）。
3、除此之外，這3例患者在治療過程中，均未出現(xiàn)3級(jí)以上的不良反應(yīng)。
第3例患者多普勒超聲成像顯示局部注射 CAR-NK 細(xì)胞降低肝轉(zhuǎn)移病灶腫瘤負(fù)荷
基于上述研究結(jié)果，初步證明了NKG2D mRNA CAR-NK細(xì)胞，在治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌方面的安全性及可行性，為晚期結(jié)腸癌患者提供了一種新的免疫治療選擇。
國內(nèi)首個(gè)“即用型”CAR-NK臨床試驗(yàn)獲批
在2021年11月11日，國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心傳來振奮人心的消息，我國自主研發(fā)的CAR-NK注射液——一款針對(duì)晚期上皮性卵巢癌的靶向間皮素（Mesothelin，MSLN）嵌合抗原受體NK細(xì)胞療法，已正式通過臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。
結(jié)語：CAR-NK細(xì)胞療法作為癌癥治療領(lǐng)域的新星，已經(jīng)展現(xiàn)出對(duì)某些癌癥患者良好的安全性和初步療效。盡管其治療多種癌癥的潛力令人矚目，但臨床應(yīng)用尚處于早期階段，具體療效和可行性還需進(jìn)一步的研究和臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證。
隨著對(duì)CAR-NK細(xì)胞療法的深入研究，科學(xué)家們正不斷挖掘不同的靶點(diǎn)隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步和臨床試驗(yàn)的深入，相信在不久的將來，我們將會(huì)看到更多安全、有效的CAR修飾細(xì)胞療法問世，為癌癥患者帶來更好的治療效果和生活質(zhì)量。
