哈爾濱醫(yī)科大學鄭桐森等團隊合作研究提出巨噬細胞搭便車對術后多灶性HCC的系統(tǒng)性抑制作用
肝細胞癌（HCC），特別是多灶性肝細胞癌，具有侵襲性強和預后差的特點。局部治療常常難以完全消除腫瘤組織，導致殘留的腫瘤細胞持續(xù)存在并進一步進展。由于腫瘤組織的給藥困難，系統(tǒng)性治療（如樂伐替尼（LEN）治療）在防止殘留腫瘤進展方面臨著臨床效果有限的問題。因此，迫切需要更先進的策略來治療消融后多灶性肝細胞癌。
2024年12月，哈爾濱醫(yī)科大學鄭桐森和哈爾濱工業(yè)大學吳志光共同通訊在Hepatology（IF=12.9）在線發(fā)表題為“Macrophage hitchhiking for systematic suppression in postablative multifocal HCC”的研究論文。該研究提出了一種名為“微創(chuàng)消融引導巨噬細胞搭便車”的靶向治療策略。
該策略利用消融引起的自然炎癥梯度，指導負載LEN的巨噬細胞向腫瘤部位遷移，從而在消融后HCC的小鼠模型中將LEN的遞送效率提高了約10倍。微創(chuàng)消融引導巨噬細胞搭便車策略在多種HCC模型中表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性，包括水力尾靜脈注射多灶性HCC小鼠模型和原位異種移植HCC兔模型，系統(tǒng)性地抑制了消融后的殘余腫瘤進展，延長了腫瘤-bearing小鼠的中位生存期。通過流式細胞術、ELISA和免疫組化等技術探討了潛在的抗腫瘤機制。結果表明，該策略顯著抑制了腫瘤細胞增殖和新血管生成，并且增強的LEN遞送刺激了全身免疫反應，誘導了持久的免疫記憶。巨噬細胞搭便車策略在不同物種中展現(xiàn)出卓越的治療效果和生物安全性，為臨床轉化提供了有前景的前景，有助于控制肝細胞癌消融后殘余腫瘤的進展，改善治療效果。
肝細胞癌（HCC）約占肝癌病例的90%，是臨床腫瘤學中第四大致命癌癥類型。局部治療，包括微創(chuàng)消融，在管理50%-60%的HCC病例中發(fā)揮著至關重要的作用。然而，多灶性HCC患者常面臨消融不完全的風險，且復發(fā)率在5年內(nèi)高達52%。殘余腫瘤細胞的存在加速了腫瘤進展，影響了患者的預后。在臨床實踐中，經(jīng)過局部治療的晚期多灶性HCC患者通常會接受常規(guī)的系統(tǒng)治療。尤其是樂伐替尼（LEN），一種多靶點激酶抑制劑，已被用作一線治療。盡管在一小部分患者（約24.1%）中效果顯著，但LEN對消融后HCC的治療效果仍然受到其在體內(nèi)非特異性積累和分布的限制。因此，迫切需要更先進的治療藥物遞送策略。
巨噬細胞（MΦs）因其能夠攜帶藥物并靶向腫瘤及炎癥組織，在精準醫(yī)學中引起了廣泛關注。近期開發(fā)了多種基于巨噬細胞的藥物遞送系統(tǒng)，利用單核細胞作為巨噬細胞搭便車載體。研究表明，這些巨噬細胞顆粒能沿著炎癥因子梯度具有趨化性運動。盡管在利用天然免疫細胞進行生物醫(yī)學應用方面取得了顯著進展，但迄今為止尚未有研究將巨噬細胞搭便車策略與微創(chuàng)消融聯(lián)合應用，進行腫瘤靶向治療。因此，團隊設計了一種微創(chuàng)消融引導巨噬細胞搭便車（MAMH）策略，通過沿HCC消融后產(chǎn)生的炎癥梯度進行趨化，從而顯著增強藥物在腫瘤中的遞送效率，進而增強對HCC的全身性抑制。
模式機理圖（圖片源自Hepatology）
通過M1型巨噬細胞的吞噬作用，構建了負載LEN的巨噬細胞（LEN@MΦs）。在這一過程中，LEN加載的納米粒子被大腸桿菌膜（EM）微粒包裹，這些EM微粒通過增強巨噬細胞的吞噬效率、阻止LEN在巨噬細胞內(nèi)的泄漏，并維持LEN@MΦs在免疫抑制的腫瘤微環(huán)境中的M1型特性。局部腫瘤消融會直接引發(fā)HCC細胞凋亡，同時伴隨產(chǎn)生炎癥區(qū)域。通過靜脈注射，LEN@MΦs沿著趨化梯度遷移至HCC腫瘤（見Movie S1及圖示）。尤其值得關注的是，使用LEN@MΦs在小鼠HCC模型中顯著提高了LEN的遞送效率。
為進一步驗證該策略的效果，將LEN@MΦs與超聲引導消融結合，在兔模型中展開研究，這一方案更貼近實際臨床治療。研究結果證實，MAMH策略在不同物種中展現(xiàn)出顯著的抗腫瘤效果，并具有極好的生物安全性。這些結果進一步強調(diào)了MAMH策略在控制消融后殘余腫瘤進展、改善HCC治療效果方面的臨床轉化潛力。
