iPS細(xì)胞：人類永生 就靠它了
看過美國電影《星河戰(zhàn)隊(duì)》朋友，可能都對其中的反派形象，外星巨甲蟲印象深刻。這些兩三個(gè)人高的外星鬼畜瞬間就能用大刀般的前肢屠殺一頭公牛（圖1），片子中的主角只是因?yàn)榉磻?yīng)一時(shí)遲疑就被砍掉半條大腿。
終主角被戰(zhàn)友搭救僥幸劫后余生，下一個(gè)鏡頭是他漂在一個(gè)充滿營養(yǎng)液的大罐子中，一系列的機(jī)械手像縫補(bǔ)丁一樣把類似人體組織的東西一層一層地補(bǔ)充到他的殘肢里（圖2），這位主角竟然又生龍活虎的去激斗大BOSS了。
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圖1 電影《星河戰(zhàn)隊(duì)》劇照
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圖2 電影《星河戰(zhàn)隊(duì)》中關(guān)于組織修復(fù)的畫面
這一小段的電影情節(jié)，體現(xiàn)出了至少兩種時(shí)下非常熱門的技術(shù)，3D打印和細(xì)胞再生。 真是不得不佩服好萊塢編劇對于前沿技術(shù)的把握跟合理發(fā)揮了，畢竟這部電影已經(jīng)是2000年之前的老片了，那個(gè)年代公眾對于這兩個(gè)技術(shù)的了解可遠(yuǎn)沒有達(dá)到如今的程度。
今天不說3D打印，就講講細(xì)胞再生，或者咱們可以用更加高大上的說法，再生醫(yī)學(xué)。
跟可以一分為二的蚯蚓不同，人類自身的組織或者器官缺乏嚴(yán)重受損后重新再生的能力，這種能力歸根結(jié)底是一種細(xì)胞的全能分化能力。
在人類的胚胎發(fā)育階段，各個(gè)身體部分就已經(jīng)完成了原始的構(gòu)建。出生之后，構(gòu)成身體的細(xì)胞也不能再像胚胎形成階段那樣重新分化，而僅僅是分裂增值，終的效果就是成年之前全身細(xì)胞分裂增值速度快于死去細(xì)胞的凋亡分解，人的機(jī)體慢慢成長。到老年之后細(xì)胞增值分裂速度降低，終人逐漸衰老死亡。
要注意到，這里提到的細(xì)胞分裂增值，僅僅是同種細(xì)胞之間，皮膚變皮膚，肌肉變肌肉。胚胎發(fā)育形成胎兒后，一個(gè)受精卵就能發(fā)育成千變?nèi)f化的各種細(xì)胞這樣的全能分化本領(lǐng)，就徹底告別人類了。
人類對于自身再生能力的認(rèn)知可謂是相當(dāng)清醒的。古代有歃血為盟，結(jié)拜之前不光殺牲畜放血，也用利刃劃開自己手掌，滴血入酒，以示永不背叛。
雖然當(dāng)時(shí)諸位壯士可能要忍下一時(shí)的痛楚，不過沒多少天傷口就能愈合的不留疤痕，這說明了人類的機(jī)體還是有一定的再生修復(fù)能力。
另外一個(gè)相反的例子，日本黑幫組織山口組時(shí)至今日還留有當(dāng)年的習(xí)俗，斷指入盟。也就是說立志加入組織的人，需要經(jīng)過初的一場試煉，切去左手小指的第一個(gè)指節(jié)（圖3）。
當(dāng)然，人類手指可不是壁虎尾巴，這節(jié)小指也就永遠(yuǎn)離開了立志入會的熱血青年。這種代價(jià)時(shí)刻提醒組員，加入組織是嚴(yán)肅和深刻的事情，沒想清楚的話就再好好想想吧。
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圖3 山口組標(biāo)志性的斷指和紋身（來源：網(wǎng)絡(luò)）
上面的故事好像有點(diǎn)離題，不過是體現(xiàn)作者想喚起各位讀者生活常識的良苦用心。
確實(shí)，在目前的科技水平之下，人類相當(dāng)有限的身體再生能力是貴為萬物之靈的人類深刻的傷痛。殘缺肢體的再生長，損壞組織，失能臟器的再修復(fù)，從古到今都是人類關(guān)于自身健康的終極追求之一。
幸好，21世紀(jì)的第一個(gè)十年，一顆叫做iPS細(xì)胞的重磅炸彈引爆了整個(gè)醫(yī)學(xué)界。
2006年，日本京都大學(xué)教授山中伸彌率領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)在國際頂級期刊上發(fā)布了新的研究成果。
他們利用基因修飾技術(shù)，將已經(jīng)失去了全能分化性的小鼠皮膚成纖維細(xì)胞改造成了具備全能分化性的胚胎干細(xì)胞，改造后獲得的這種胚胎干細(xì)胞可被進(jìn)一步誘導(dǎo)分化成為各種各樣的身體細(xì)胞，例如心肌細(xì)胞，視網(wǎng)膜細(xì)胞，等等。
iPS細(xì)胞這一名詞，全稱為誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（induced pluripotent stem cell），縮寫名來源于各個(gè)英文單詞的首字母。
至于為什么刻意用i而不是I。山中伸彌教授的解釋是，希望該技術(shù)像當(dāng)年風(fēng)靡一時(shí)的iPod一樣，發(fā)揚(yáng)光大。
山中教授也因發(fā)現(xiàn)“成熟細(xì)胞可被重寫成多功能細(xì)胞（即iPS細(xì)胞）”而與約翰·格登爵士一同獲得2012年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。
這里對胚胎干細(xì)胞的概念稍加解釋，我們都知道人類受精卵首先形成胚胎，然后胚胎發(fā)育后形成胎兒。
胚胎干細(xì)胞就是一種存在于胚胎中，可以分化發(fā)育成各種體細(xì)胞，進(jìn)而形成各組織的特殊細(xì)胞，具有全能分化性。
這里您可能會有個(gè)疑惑，既然胚胎干細(xì)胞已經(jīng)這么好了，那么iPS細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)又有什么大意義呢？要知道，胚胎干細(xì)胞的獲取，不可避免的要嚴(yán)重傷害乃至殺死胚胎，這在很多國家已經(jīng)是法律上的殺人罪行了。
所以，胚胎干細(xì)胞的相關(guān)研究在各國都受到嚴(yán)格監(jiān)管，實(shí)質(zhì)上陷于停頓，而iPS細(xì)胞就不存在這樣的倫理問題，無需受精卵或胚胎，僅僅是提取一些體細(xì)胞，就可以將其轉(zhuǎn)化為與胚胎干細(xì)胞相同的多能細(xì)胞，可謂是巨大的進(jìn)步了。
那么，山中教授又是怎樣獲得初的iPS細(xì)胞的呢？初的想法就是通過基因技術(shù)修改體細(xì)胞，看看是否能將其轉(zhuǎn)化為其他細(xì)胞甚至胚胎干細(xì)胞。
初的實(shí)驗(yàn)，一共有24個(gè)基因被修改，雖然過程相當(dāng)復(fù)雜艱辛，至少獲得了期望中的胚胎干細(xì)胞。
之后，經(jīng)過深入的研究，發(fā)現(xiàn)只要修改其中的4個(gè)，就能實(shí)現(xiàn)體細(xì)胞向胚胎干細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，這無疑是人類再生醫(yī)學(xué)研究史上真正的里程碑。
得到iPS細(xì)胞后，人類可以將其培養(yǎng)分化，得到所需的其他體細(xì)胞，終將之用于身體損壞組織的修復(fù)（圖4）。
長遠(yuǎn)來看，利用iPS細(xì)胞分化培育成人體器官，再進(jìn)行移植，將可能一勞永逸的解決器官移植源的緊缺問題。這里讀者可能有所疑惑，難道進(jìn)行組織或者器官移植的時(shí)候不需要顧慮排異反應(yīng)了么？實(shí)際上，這正是iPS細(xì)胞再生技術(shù)的妙處所在。
如果我們利用人類病患自身細(xì)胞加工形成iPS細(xì)胞，其所培養(yǎng)出的組織或器官在重新移植回病患體內(nèi)后將被認(rèn)定為自體組織，因而避開免疫系統(tǒng)的攻擊。
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圖4 iPS細(xì)胞制作法 （來源：維基百科）
Step1:從身體取得細(xì)胞并加以培養(yǎng)。Step2:利用病毒載體，或是其他方式把特殊基因或是其產(chǎn)物（蛋白質(zhì)）“導(dǎo)入”細(xì)胞。紅色的是已被“導(dǎo)入”的細(xì)胞。Step 3:當(dāng)細(xì)胞群落形成，并利用ES細(xì)胞培養(yǎng)法進(jìn)行培養(yǎng)。Step 4:培養(yǎng)后便會形成類似ES細(xì)胞的iPS細(xì)胞群。
早在2014年9月，日本理化研究所與神戶市立醫(yī)療中心所屬的中央市民醫(yī)院等機(jī)構(gòu)聯(lián)合組成的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)已經(jīng)完成了世界臨床歷史上首例利用iPS細(xì)胞成功進(jìn)行的組織修復(fù)術(shù)
。接受移植手術(shù)的病人之前不幸罹患滲出型老年性黃斑病變，這是一種相當(dāng)兇險(xiǎn)的眼部疾患。發(fā)病后將逐漸出現(xiàn)網(wǎng)膜中央部位的退化，視覺上漸次出現(xiàn)視物變形，變大或變小，終造成視力喪失。
醫(yī)療團(tuán)隊(duì)從該患者自身皮膚中提取并制成iPS細(xì)胞，然后移植到本人的視網(wǎng)膜，患者術(shù)后視力逐漸恢復(fù)正常。
不過這一臨床案例從開始培養(yǎng)并分化iPS細(xì)胞到實(shí)施手術(shù)為止，大約耗時(shí)10個(gè)月，成本達(dá)到六百萬人民幣。 所以該團(tuán)隊(duì)此后將降低成本以及減少細(xì)胞培育時(shí)間作為未來的攻關(guān)方向。
實(shí)際上山中教授在獲得諾貝爾獎不久就提出了國際iPS細(xì)胞庫構(gòu)想，從不容易使受體產(chǎn)生排異反應(yīng)的特殊人群身上提取細(xì)胞并進(jìn)行集中培養(yǎng)分化，將大大降低iPS細(xì)胞的培養(yǎng)時(shí)間和成本，并終建立惠及各種人種的iPS細(xì)胞庫（圖5）。
負(fù)責(zé)該項(xiàng)目的一位科學(xué)家提到，如果能夠收集到400個(gè)特殊供應(yīng)者的此類細(xì)胞，就可用于全世界所有人的再生醫(yī)療。
今年三月末，前文提到的日本醫(yī)療團(tuán)隊(duì)已經(jīng)成功利用他人的iPS細(xì)胞培育成的視網(wǎng)膜組織，為患有滲出型老年性黃斑病變的患者實(shí)施了植入手術(shù)。所用iPS細(xì)胞來自于京都大學(xué)iPS細(xì)胞庫，雖然是異體移植，但是排異反應(yīng)將會非常輕微，術(shù)后病變的視網(wǎng)膜將會逐漸恢復(fù)正常功能。
同時(shí)，iPS細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)的發(fā)展也帶動了相關(guān)領(lǐng)域的研究。例如，日本科學(xué)家近通過與纖維廠商合作，制造出了可以高效繁育iPS細(xì)胞的纖維織物培養(yǎng)基（圖6）。
之前的細(xì)胞培育只能在玻璃培養(yǎng)皿中進(jìn)行，繁育一次手術(shù)所需的細(xì)胞量需要上千個(gè)培養(yǎng)皿同時(shí)運(yùn)作，空間成本高昂。
今后，利用各種先進(jìn)材料進(jìn)行iPS細(xì)胞的培養(yǎng)將會大大節(jié)約場地和時(shí)間，將臨床手術(shù)的花費(fèi)降低到普通人可以承受的水平（圖7）。
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圖5 國際iPS細(xì)胞庫構(gòu)想（來源：網(wǎng)絡(luò)） 圖6 纖維培養(yǎng)基（來源：共同社報(bào)道）
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圖7 利用iPS細(xì)胞在三種不同形狀的樹脂模板上培育出的心肌細(xì)胞（來源： Scientific Reports | 7:45641 | DOI: 10.1038/srep45641）
iPS細(xì)胞的出現(xiàn)，讓再生醫(yī)學(xué)界擺脫了胚胎干細(xì)胞研究相關(guān)的倫理桎梏，在短短的十年時(shí)間之內(nèi)就從實(shí)驗(yàn)室走向了臨床應(yīng)用，造福于人類。雖然目前的科技水平僅能利用iPS細(xì)胞在體外形成細(xì)胞團(tuán)或者人體組織，直接在體外培育成肢體甚至器官仍然任重道遠(yuǎn)。
然而不得不說，人類已經(jīng)的接近了這一夢想。或許人類的技術(shù)能力有天真的到了可以隨意再生肢體，移植記憶的程度，這豈非是另一種意義的永生？抑或是先賢莊子所言的“等生死，齊榮辱”，生死再無別耶？
