小世界大樂趣：探尋微生物影響宿主長胖的“暗號”
王萌教授（左）和林致均博士（右）
微生物廣泛存在于我們自身以及賴以生存的環(huán)境中，無論種類還是數(shù)量，它們都遠(yuǎn)超我們的想象。更重要的是，它們與我們的健康息息相關(guān)。但是，微生物如何影響宿主健康？如何感知外界環(huán)境？這是科學(xué)家們一直“癡情”于這些微小生命體的原因。
4月24日，《Nature Cell Biology》期刊在線發(fā)表一篇題為“Microbial metabolites regulate host lipid metabolism through NR5A–Hedgehog signalling”的文章，從全新的角度首次解析了環(huán)境和細(xì)菌之間的相互作用對宿主脂肪代謝的影響。
她們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)營養(yǎng)匱乏時，細(xì)菌自身的生理代謝會受到影響，從而進(jìn)一步導(dǎo)致其宿主線蟲長胖！這意味著，細(xì)菌因為環(huán)境而發(fā)生的變化，會直接作用于宿主，對其脂肪代謝產(chǎn)生明顯的影響。
為什么宿主會變胖？它對人類飲食有什么指示意義？對此，生物探索有幸采訪到文章通訊作者、美國貝勒醫(yī)學(xué)院（Baylor College of Medicine）終身教授王萌及其學(xué)生、文章一作林致均博士。
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為了弄清楚環(huán)境（營養(yǎng)）如何通過改變細(xì)菌代謝影響宿主健康，王萌教授帶領(lǐng)團隊選取野生型的大腸桿菌 (E. coli)及其宿主秀麗隱桿線蟲 (C. elegans)為研究材料。她們在兩種不同的營養(yǎng)環(huán)境下（營養(yǎng)充足的LB培養(yǎng)基、營養(yǎng)匱乏的M9培養(yǎng)基）培養(yǎng)細(xì)菌。隨后，將兩種環(huán)境下培養(yǎng)的細(xì)菌提供給它們的宿主秀麗隱桿線蟲。
“結(jié)果非常有趣?！蓖趺冉淌诒硎?，“我們發(fā)現(xiàn)，盡管線蟲的攝取能量不變，但是和營養(yǎng)匱乏培養(yǎng)的細(xì)菌生活在一起的線蟲變胖了！它們體內(nèi)的脂肪含量提高了兩倍多！”
為什么會長胖？
第一步：環(huán)境（營養(yǎng)匱乏）對細(xì)菌的影響
根據(jù)全代謝組分析，研究團隊發(fā)現(xiàn)，營養(yǎng)匱乏會導(dǎo)致細(xì)菌生化代謝產(chǎn)生顯著的變化，特別是糖代謝和氨基酸代謝。但是，并不是所有的變化都會對宿主脂肪代謝產(chǎn)生影響，而是當(dāng)營養(yǎng)匱乏導(dǎo)致細(xì)菌缺乏甲硫氨酸（methionine）才會引發(fā)肥胖現(xiàn)象。
具體而言，甲硫氨酸的缺乏會影響細(xì)菌的單碳代謝循環(huán)，造成甜菜堿（betaine）、高半胱氨酸（homocycteine）、甲硫氨酸（methionine）、二甲甘油酸 （dimethylglycine）缺乏。
第二步：細(xì)菌進(jìn)一步影響宿主脂肪代謝
細(xì)菌代謝產(chǎn)物的缺失會導(dǎo)致宿主線蟲無法有效的合成膽堿磷酯（phosphatidylcholine）。正常情況下，膽堿磷酯是非常重要的信號分子，負(fù)責(zé)激活核激素受體NHR-25。被活化的NHR-25會進(jìn)一步調(diào)節(jié)下游的hedgehog信號通路，通過影響線粒體的活性來控制脂肪的儲存。
所以，當(dāng)特異的膽堿磷酯不足，NHR-25就無法激活，進(jìn)一步連累下游Hedgehog信號通路，導(dǎo)致宿主線粒體的形態(tài)和機能受到影響，終引發(fā)脂肪大幅度累積。
營養(yǎng)匱乏時，細(xì)菌代謝發(fā)生改變，導(dǎo)致甲硫氨酸缺乏，轉(zhuǎn)而影響宿主無法有效合成特定的膽堿磷酯。對于宿主而言，膽堿磷酯的缺乏會影響機體NHR-25/Hedgehog信號通路，從而影響線粒體的形態(tài)和機能，終引發(fā)脂肪累積。
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王萌教授團隊發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌的代謝產(chǎn)物進(jìn)入線蟲體內(nèi)之后，經(jīng)過一系列生化反應(yīng)和NHR-25/Hedgehog信號通路，會影響線粒體的形態(tài)。作為脂肪代謝的重要場所，線粒體形態(tài)和脂肪含量之間存在很高的相關(guān)性：
當(dāng)線粒體變成細(xì)長的條狀時，脂肪含量降低；當(dāng)線粒體變成斷裂的點狀時，脂肪含量上升。
線粒體至今仍然保持有許多細(xì)菌的特性，例如擁有自己的基因組、雙層膜以及一些類似的生化代謝反應(yīng)。林博士表示：“依據(jù)這一新研究，我們大膽假設(shè)：細(xì)菌和真核細(xì)胞內(nèi)線粒體的化學(xué)信號可能具備高度保守的調(diào)節(jié)機制。細(xì)胞可以通過線粒體感應(yīng)細(xì)菌的‘暗號’，從而對外界環(huán)境做出及時、快速的生理反應(yīng)。”
這一新研究揭示，線粒體可以扮演細(xì)菌和宿主真核細(xì)胞之間的一個重要橋梁，協(xié)助它們完成代謝信息的交流。這將為線粒體功能的研究帶來觀念上的顛覆性改變。
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對于人類而言，我們每天需要補充多種食物。在我們享用這些外界營養(yǎng)的同時，寄居于腸道內(nèi)的細(xì)菌們同樣也在感知環(huán)境的變化，從而調(diào)整它們的基因表達(dá)、代謝反應(yīng)，以便快速的適應(yīng)新環(huán)境，更好的生存下去。細(xì)菌代謝反應(yīng)的變化會產(chǎn)生不同的代謝產(chǎn)物，這些產(chǎn)物會反過來影響人類。
林博士表示，在營養(yǎng)豐富的條件下，細(xì)菌就像是去“餐廳用餐”，它們可以直接通過“點餐”吸收環(huán)境中的氨基酸、糖類、脂類等高分子量的有機物質(zhì)。相反，營養(yǎng)匱乏時，細(xì)菌只能“在廚房里自己烹飪”，從無機的小分子一步步合成有機的大分子，以此滿足自身生存繁衍的需求。
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采訪中，王萌教授告訴生物探索：“細(xì)菌應(yīng)對營養(yǎng)匱乏而產(chǎn)生的代謝改變，會讓宿主累積脂肪。如果讓宿主什么都不吃，細(xì)菌引發(fā)的脂肪累積會提高其生存機會?！倍?，在營養(yǎng)匱乏的環(huán)境下，雖然宿主還沒有挨餓，但是細(xì)菌已經(jīng)提前預(yù)知環(huán)境變化，并在食物充足時就開始累積脂肪，提前做好準(zhǔn)備。這種“預(yù)知適應(yīng)性反應(yīng)”（predictive adaptive response）有利于宿主的生存，包括人類。
“抗戰(zhàn)時期，母親在饑荒、營養(yǎng)不良時生下的寶寶，若是后來營養(yǎng)條件轉(zhuǎn)為充足，他/她比其他人更容易發(fā)生肥胖、血糖不耐癥或二型糖尿病等代謝疾病?！绷植┦拷忉尩溃八?，當(dāng)預(yù)知適應(yīng)性反應(yīng)所預(yù)測的未來環(huán)境變化和現(xiàn)實相同時，細(xì)菌的提前準(zhǔn)備對宿主而言就是有益的；不過，如果預(yù)測和現(xiàn)實出現(xiàn)偏差，則會變成負(fù)面效果。”
總而言之，細(xì)菌對外界環(huán)境的感知會轉(zhuǎn)化成代謝信號，進(jìn)而協(xié)助宿主應(yīng)對環(huán)境的脅迫，使其具備更好的適應(yīng)生存能力。
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微生物無處不在，居住在體表或者腔道的微生物群可以協(xié)助宿主構(gòu)建免疫系統(tǒng)，共同防御外來致病性微生物。除了影響免疫力之外，腸道微生物還被證實會影響代謝、藥效、心情等等。微生物參與食物、藥物的分解，影響宿主的吸收效率，它們的代謝產(chǎn)物還會間接影響神經(jīng)細(xì)胞，一旦失衡易導(dǎo)致抑郁、焦慮、食欲下降等后果。
正是因為如此密不可分的依賴關(guān)系，越來越多的科學(xué)家們對微生物“上心”。作為其中的一員，王萌教授更側(cè)重于關(guān)注 “共生關(guān)系”，她認(rèn)為共生性微生物群對于機體而言非常重要，并從以下3個方面闡述了微生物研究未來的趨勢和方向：
第一，解析個體微生物的差異，助力精準(zhǔn)醫(yī)療。已有研究表明，因為共生微生物的不同，同樣的基因治療可能會產(chǎn)生截然不同的效果。很多情況下，個體之間微生物的差異遠(yuǎn)大于基因組差異。
第二，趨利避害，篩選有益的共生微生物。微生物群體種類、數(shù)量繁多，如何從其中篩選出對我們有益的種類？如何規(guī)避有害群體？這些問題的解答能夠為健康保健提供線索。
第三，尋找新的微生物和它們的代謝產(chǎn)物，促進(jìn)健康。未來，我們可以通過發(fā)現(xiàn)新的微生物群結(jié)構(gòu)、特定物種、代謝產(chǎn)物用于調(diào)節(jié)微生物群的動態(tài)平衡，促進(jìn)宿主健康，甚至于防治疾病。
“無論是醫(yī)療、農(nóng)業(yè)、保健食品，甚至于環(huán)境保護(hù)，微生物都會有很大的應(yīng)用前景?！绷植┦繌娬{(diào)。
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借助于顯微鏡，科學(xué)家們才能看到一個和肉眼所見完全不一樣的世界，里面充滿了未知和樂趣?！皬奶岢鲂聠栴}，設(shè)計新的實驗體系，到后弄清楚多組織間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子通路，這是我們做得很過癮的一個研究，發(fā)現(xiàn)細(xì)菌和線粒體的交流機制很出乎我們的意料?！蓖趺冉淌谌绱嗽u價道。
林博士認(rèn)為，只要心細(xì)膽大，就會覺得微生物很好玩。她坦言，微生物很敏感、脆弱，做實驗需要特別細(xì)心、謹(jǐn)慎地照顧它們。
采訪后，談及關(guān)注微生物的機緣，王萌教授回答說：“微生物存在于我們體內(nèi)。通過研究這些細(xì)微生命體，找到能夠提高正常人群基礎(chǔ)健康水平的方法，這對于每一個人而言都是有意義的。更深一層次看待，提高健康水平對于預(yù)防、對抗疾病的發(fā)生和發(fā)展也是一個行之有效的辦法?！?/p>
關(guān)于王萌教授
王萌教授是貝勒醫(yī)學(xué)院分子和人類遺傳學(xué)系和Huffington衰老中心終身教授，并擔(dān)任分子和人類遺傳學(xué)研究生計劃的共同主管。長期專注于長壽、代謝健康研究，曾先后榮獲美國細(xì)胞生物學(xué)會Gibco新興領(lǐng)袖獎、Ellison Medical Foundation青年學(xué)者獎、霍華德休斯學(xué)者獎、美國國立衛(wèi)生研究院先鋒獎、得克薩斯州Edith and Peter O’Donnell年度醫(yī)學(xué)研究獎等榮譽。（附實驗室鏈接 http://mengwanglab.org/）
