2020年終巨獻｜阿爾茲海默病研究領域重要研究成果解讀！
導語：2020年終盤點上線倒計時2天！
時至歲末，轉眼間2020年已經接近尾聲，迎接我們的將是嶄新的2021年，在即將過去的2020年里，科學家們在阿爾茲海默病研究領域都取得了哪些重要的研究成果呢？本文中，小編就對本年度科學家們在該研究領域取得的重磅級研究成果進行整理，分享給大家！
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【1】bioRxiv：通過編輯人類神經細胞中的關鍵基因或有望改變其患阿爾茲海默病的風險
近日，一篇發(fā)表在預印版平臺bioRxiv上的研究報告中，來自拉瓦爾大學等機構的科學家們通過研究表示，通過編輯神經細胞中的關鍵基因或能降低個體患阿爾茲海默病的風險。文章中研究人員描述了如何對相關基因進行編輯以及其所產生的影響效應。
此前研究結果表明，參與阿爾茲海默病發(fā)生的其中一個風險因素就是腦細胞中β-淀粉樣蛋白的積累，而且某些人群機體中攜帶有名為A673T的基因突變，相比一般人群而言，表達該基因突變的人群患阿爾茲海默病的風險要比前者低4倍，這項研究中，研究人員通過研究編輯人類腦細胞使得個體機體攜帶基因突變A673T，同時他們發(fā)現這或許會降低個體患阿爾茲海默病的風險。
【2】Cell：阿爾茲海默癥患者隨年齡增長體內Tau蛋白的變化情況
長期以來，對阿爾茨海默氏病的研究一直集中在了解兩種關鍵蛋白（β淀粉樣蛋白和tau蛋白）的作用上。tau蛋白的病變形式會在患者大腦組織中積累，從而有助于疾病的惡化。一項發(fā)表在Cell雜志的新研究中，Judith Steen博士和Hanno Steen博士首次顯示出這種病理性tau蛋白會隨著時間的推移而改變其形式，這可能意味著它將需要多種藥物才能有效地靶向。
多年以來，制藥公司在開發(fā)針對β淀粉樣蛋白的阿爾茨海默氏病藥物方面的成功非常有限。近，藥物發(fā)現已經轉向針對tau的藥物的研發(fā)。這個新發(fā)現可能有助于目前針對tau的藥物的開發(fā)，因為它表明該蛋白可能在疾病早期出現一組靶標，而在疾病后期則會發(fā)生改變。首席研究員Judith Steen說：“阿爾茨海默氏病中的tau蛋白在每個階段看起來都不同。我們發(fā)現tau在與疾病嚴重程度相關的逐步過程中經歷了一系列化學修飾。這表明我們需要針對疾病的每個階段進行不同的診斷和治療?！?/p>
【3】Nat Neurosci：大腦星形細胞過度激活與阿爾茲海默癥發(fā)生之間的聯(lián)系
盡管阿爾茨海默氏?。ˋD）是一種常見且致命的神經退行性腦部疾病，但大多數AD治療在解決其原因方面并未取得太大進展。許多AD藥物的目標是消除β-淀粉樣蛋白（Aβ）或淀粉樣蛋白斑塊，它們會阻止突觸中的細胞間信號傳導。但是，即使去除了淀粉樣斑塊，一些AD患者仍然表現出神經變性和認知能力下降。相反，即使在很高的Aβ水平下，許多人也沒有神經退化和認知障礙的跡象。同樣，關于星形非神經元細胞（星形膠質細胞）為何從AD發(fā)病初期就發(fā)生形狀變化和功能變化，并在整個AD進展過程中以這種反應性狀態(tài)繼續(xù)存在的原因，目前還不清楚。
近日，韓國基礎科學研究所（IBS）和韓國科學技術研究所（KIST）認知與社會研究中心的研究人員證明，“反應性星形膠質細胞”的嚴重程度是AD發(fā)病的關鍵指標，這使人們認識到對于當前的AD機制理論具有重要意義。在其基于毒素受體的動物模型中，研究小組對體內的星形細胞反應性進行了微調。他們發(fā)現，輕度反應性星形膠質細胞可自然逆轉其反應性，而重度反應性星形膠質細胞可引起不可逆的神經變性，腦萎縮和認知缺陷。值得注意的是，這種嚴重的反應性星形膠質細胞誘導的神經變性已在注射病毒的app / PS1小鼠中成功復制。這些結果表明嚴重的反應性星形膠質細胞足以神經變性。
【4】PNAS & Cell Rep：科學家成功揭示阿爾茲海默病的新型治療性靶點 有望開發(fā)新型靶向性療法
日前，發(fā)表在國際雜志PNAS和Cell Reports上的研究報告中，來自香港科技大學等機構的科學家們通過研究利用一種新開發(fā)的方法對患者大腦進行研究識別出了阿爾茲海默病的新型治療靶點，這種新方法能幫助研究人員測定潛在藥物對阿爾茲海默病患者的治療效應，相關研究或為進行阿爾茲海默病研究及藥物開發(fā)指明了方向。
盡管近些年來科學家們清楚研究了阿爾茲海默病發(fā)病的病理學機制，但目前針對這種疾病依然沒有一種有效的治愈手段，其中一個原因就是常規(guī)的研究方法限制了科學家們用于識別藥物開發(fā)分子靶點的能力，分子和病理學途徑分析一般會將阿爾茲海默病患者的大腦作為一個單一的單元進行分析，通常也會低估不同腦細胞類型對阿爾茲海默病的作用及其異常表現；尤其是那些并不常見的細胞類型，比如小膠質細胞（大腦中固有的免疫細胞）和神經血管細胞（尤其是內皮細胞），其二者分別在總的大腦細胞群體中占到了不到5%和1%的比例。
【5】JNNP：新發(fā)現！中國科學家發(fā)現10種阿爾茲海默病發(fā)病風險因素！
日前，一篇發(fā)表在國際雜志Journal of Neurology，Neurosurgery & Psychiatry上題為“Evidence-based prevention of Alzheimer's disease：systematic review and meta-analysis of 243 observational prospective studies and 153 randomized controlled trials”的研究報告中，來自中國復旦大學等機構的科學家們通過研究識別出了10種阿爾茲海默病發(fā)生的風險因素，這10種因素包括糖尿病、較差的BMI、較低的教育水平、中年高血壓、低血壓、頭部創(chuàng)傷、高水平的高半胱氨酸、較低的認知活動水平、壓力和抑郁癥。
癡呆癥是由一系列物理性的腦部疾病所引發(fā)，而常見的癡呆癥就是阿爾茲海默病，研究者表示，諸如阿爾茲海默病等疾病是由多種復雜的因素所引起，包括年齡、遺傳因素和生活方式等。2017年，一項具有里程碑意義的研究報告就發(fā)現了9種與癡呆癥發(fā)病相關的可修飾的風險因素，與這篇報告一樣，這項新研究中，科學家們回顧了此前發(fā)表的大量研究報告，有意思的是，研究人員發(fā)現，頭部創(chuàng)傷及機體高半胱氨酸水平較高或與阿爾茲海默病發(fā)病風險直接相關。
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【6】Nat Rev Neurol：人工智能技術或有望加速并改善阿爾茲海默病的診斷
近日，一項刊登在國際雜志Nature Reviews Neurology上的研究報告中，來自謝菲爾德大學等機構的科學家們通過研究表示，利用人工智能（AI）或能幫助快速診斷阿爾茲海默病并改善患者的預后；文章中，研究人員分析了在醫(yī)療領域中如何使用AI來幫助改善常見神經變性疾病給英國國民健康保險制度（NHS）所帶來的時間和經濟的影響，比如阿爾茲海默病和帕金森疾病等。
很多神經性障礙的主要風險因素是年齡，隨著全球人群預期壽命的延長，患有神經變性疾病的患者的數量預計也會達到的數量，研究者預測，截止到2050年，僅阿爾茲海默病患者的數量就會增加兩倍，達到1.15億，這對健康衛(wèi)生系統(tǒng)會帶來一定的挑戰(zhàn)；這項研究中，研究人員利用AI技術（比如機器學習算法）在疾病癥狀惡化前檢測神經變性疾病，這就能夠改善患者因成功疾病修飾療法而獲益的機會。
【7】Nature子刊深度解析！阿爾茲海默病與糖尿病發(fā)生之間的神秘關聯(lián)！
日前，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Structural & Molecular Biology上的研究報告中，來自德國于利希研究中心等機構的科學家們通過研究揭示了阿爾茲海默病和糖尿病之間的分子關聯(lián)；病理性蛋白團塊的積累時一系列疾病發(fā)生的主要特征，比如阿爾茲海默病、帕金森疾病和2型糖尿病等。這項研究中，研究人員利用低溫電子顯微鏡技術首次獲得了單分子如何在蛋白質鏈中排列的清晰圖像，這些蛋白質鏈構成了典型的糖尿病沉積物，原纖維的結構與阿爾茲海默病中原纖維的結構非常相似，相關研究發(fā)現或與此前研究人員發(fā)現的結果基本一致。
大約120年前，美國的醫(yī)生Eugene Lindsay Opie在2型糖尿病患者胰腺中發(fā)現了不尋常的蛋白沉積物，其與多種神經變性疾病患者大腦中發(fā)現的沉積物非常相似，2型糖尿病是一種廣泛的疾病之一，此前被稱為成人糖尿病，這種名為胰島淀粉樣蛋白的沉積物由稱之為原纖維的小型蛋白線束組成，在糖尿病發(fā)生的情況下，其由肽類激素Iapp組成，而在胰腺中，其則會促進負責產生胰島素的β細胞功能異常甚至死亡，胰島素在幫助機體降低血糖方面扮演著非常重要的角色。
【8】JAMA Neurol：深度解析！科學家鑒別出能有效降低人群阿爾茲海默病風險的關鍵基因突變！
doi：10.1001/jamaneurol.2020.0414
目前大約有500萬美國人都患有癥狀性的阿爾茲海默病，65歲及以上的人群中大約1人就患有該病，而85歲及以上人群中則有三分之一的患者；甚至有很多人都患有輕度認知障礙，即輕微的阿爾茲海默病前兆，大約一半這種癥狀的人群會轉化為全面的阿爾茲海默病，當前有藥物能在一定程度上減緩患者癥狀的進展，但并沒有一種可用的藥物能夠完全阻斷疾病的進展或者延長患者的壽命。
克洛索基因（Klotho，KL）是一種跨膜蛋白和長壽因子，其在減少年齡相關的疾病表型和認知能力下降中扮演著非常關鍵的角色，兩種KL錯義突變子（ F352V [rs9536314]和C370S [rs9527025]）當發(fā)生完全聯(lián)動失衡（linkage disequilibrium）時就會形成名為KL-VS的功能性的單體型，研究人員發(fā)現，KL-VS的雜合性（heterozygosity）（即KL-VS HET+狀態(tài)）能夠增加KL在血清中的水平，并與攜帶雜合性主要或次要等位基因（KL-VS HET-）的個體相比時，其能對機體健康衰老和長壽施加一定的保護作用。
目前研究人員并不清楚是否KL-VS HET+狀態(tài)能夠保護機體抵御衰老相關的神經變性疾病，比如阿爾茲海默病（AD）等；近日，一項刊登在國際雜志JAMA Neurology上題為“Association of Klotho-VS HeterozygosityWith Risk of Alzheimer Disease in IndividualsWho Carry APOE4”的研究報告中，來自斯坦福大學等機構的研究人員通過研究在尋找能與APOE4（載脂蛋白e4）等位基因相互作用降低阿爾茲海默病風險的遺傳因素時，他們發(fā)現，KL-VS的雜合狀態(tài)或能保護機體抵御年齡相關的表型變化及認知功能下降，但目前研究人員并不確定其是否能保護攜帶APOE4的人群免于AD。
【9】Nat Med：迄今為止大規(guī)模的蛋白質組學研究揭示葡萄糖代謝蛋白與阿爾茲海默病之間的神秘關聯(lián)！
如今我們對阿爾茲海默病的病理生理學機制了解地仍然并不完全，近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Medicine上題為“Large-scale proteomic analysis of Alzheimer's disease brain and cerebrospinal fluid reveals early changes in energy metabolism associated with microglia and astrocyte activation”的研究報告中，來自埃默里大學醫(yī)學院等機構的科學家們就通過利用定量質譜法和共表達網絡分析技術進行了迄今為止大規(guī)模的蛋白質組學研究將機體的葡萄糖代謝蛋白與阿爾茲海默?。ˋD）疾病生物學特性聯(lián)系了起來。
蛋白質網絡模塊能與糖代謝聯(lián)系起來作為一種常見的模塊，同時成為與AD病理學和機體認知相關相關的模塊之一；這種模塊能夠富集AD遺傳風險因素及與抗炎性狀態(tài)相關的小膠質細胞和星形膠質細胞蛋白標志物，這就表明，其所代表的生物性功能在AD發(fā)病過程中扮演著關鍵角色，而來自該模塊的蛋白質在疾病發(fā)病早期的腦脊液中水平會發(fā)生升高。這項研究中，研究人員識別出了疾病特異性的蛋白和生物學過程，其或能幫助開發(fā)新型的靶向性療法，此外他們還發(fā)現，能調節(jié)機體葡萄糖代謝的一組蛋白及在小膠質細胞和星形膠質細胞中扮演保護性角色的蛋白或與阿爾茲海默病的病理學進展及機體認知損傷強烈相關。
【10】Cell Rep：炎癥或會誘發(fā)阿爾茲海默病的致命性循環(huán)
日前，一篇發(fā)表在國際雜志Cell Reports上的研究報告中，來自波恩大學等機構的科學家們通過研究發(fā)現，大腦中出現的一種免疫反應似乎在阿爾茲海默病發(fā)生過程扮演著關鍵角色，在某種程度上，其或許會“火上澆油”并引發(fā)炎癥，而且從某種意義上來講，炎癥會不斷持續(xù)并影響患者機體健康。阿爾茲海默病的主要特點為β淀粉樣蛋白（Aβ）的積累，其會在大腦中形成較大的斑塊，Aβ就好像某些細菌表面上的分子；在過去數百萬年里，有機體會進化出特殊的防御機制來抵御某些結構，這些機制是由基因所決定的，因此其屬于所謂的先天性免疫系統(tǒng)的組分，其通常還會導致某些清道夫細胞吸收和消化分子。
在大腦中，小膠質細胞一直承擔著這一角色，但這樣做就會觸發(fā)破壞性的過程，這似乎在很大程度上與癡呆癥發(fā)生直接相關，當與Aβ接觸后，諸如炎性小體等特殊的分子復合體就會在小膠質細胞中被激活，隨后他們就類似于外部攜帶酶的輪子一樣移動，這就會激活免疫信使分子，并通過將額外的免疫細胞引導至作用部位來誘發(fā)炎癥。
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【11】Neurology：震驚！僅一晚不睡就會增加年輕男性患阿爾茲海默病的風險
近日，一項刊登在國際雜志Neurology上的研究報告中，來自烏普薩拉大學的科學家們通過研究發(fā)現，當年輕男性僅僅一晚上沒睡眠時，其機體血液中tau蛋白的水平就要比其夜晚充足睡眠時要高，tau蛋白是阿爾茲海默病的一種關鍵生物標志物。Tau蛋白是神經元中的一種特殊蛋白，其能形成纏結，同時其會在阿爾茲海默病患者的大腦中積累，在患者疾病癥狀出現之前，其就開始已經在大腦中形成了；此前對老年人的研究結果表明，睡眠不足（sleep deprivation）會增加機體腦脊液中中tau蛋白的水平，頭部創(chuàng)傷也會增加血液中循環(huán)tau蛋白的濃度。
醫(yī)學博士Jonathan Cedernaes指出，我們很多人都會在一生的某個階段因為時差、熬夜完成項目、輪班工作、加班或工作不穩(wěn)定而睡眠不足，這項研究中，我們發(fā)現，即使是年輕健康人群，少睡一晚也會增加其機體血液中tau蛋白的水平，這就表明，隨著時間推移，睡眠不足或許會對機體健康產生有害的影響。
【12】Neuron：皰疹病毒感染真的與阿爾茲海默病發(fā)生有關？科學家們提出質疑！
日前，一項刊登在國際雜志Neuron上的研究報告中，來自貝勒醫(yī)學院的研究人員通過研究反駁了皰疹病毒水平升高與阿爾茲海默病發(fā)病風險之間的關聯(lián)，文章中研究人員提供了一種新型統(tǒng)計學和計算框架來對大規(guī)模的測序數據進行分析。目前全球大約有5000萬人遭受阿爾茲海默病的折磨，這是一種進行性的老年癡呆癥，其會引發(fā)記憶、認知能力和言語技能的缺失，而且如今患者數量在不斷增加；當前可用的療法往往只能暫時減緩患者的癥狀或記憶喪失的速度，從而能大限度地延長患者獨立生活和工作的時間，目前并沒有有效的療法能減緩阿爾茲海默病的進展。
研究者Zhandong Liu說道，與所有類型的癡呆癥一樣，阿爾茲海默病的主要特征為大量神經元細胞的死亡，識別出神經元為何會在阿爾茲海默病大腦中發(fā)生死亡或許有望幫助闡明這種疾病的發(fā)病機制并開發(fā)出新型療法。此前有研究理論認為，諸如某些病毒等微生物感染或會誘發(fā)阿爾茲海默病，此外，2018年一項研究表明，與健康老齡化受試者或遭受其它形式神經變性疾病的患者的大腦組織相比，研究者對1000多名阿爾茲海默病患者的尸檢腦組織進行分析后發(fā)現，人類皰疹病毒6A（HHV-6A）和人類皰疹病毒7（HHV-7）的水平增加了。
【13】Science子刊解讀！降低YKL-40蛋白表達水平有望延緩阿爾茨海默病進展
睡眠中斷、白天困倦和其他晝夜節(jié)律紊亂的癥狀是阿爾茨海默病患者常見問題，而且隨著疾病的進展，這些問題會越來越嚴重。但是，阿爾茨海默病和晝夜節(jié)律紊亂之間存在關聯(lián)性的原因還不是很清楚。在一項新的研究中，來自美國華盛頓大學圣路易斯醫(yī)學院的研究人員表示，一個線索可能在于大腦蛋白YKL-40。他們報道YKL-40既受時鐘基因的調控，又參與清除大腦中潛在的阿爾茨海默病蛋白的毒性堆積。此外，他們發(fā)現，攜帶降低YKL-40水平的基因變體的阿爾茨海默病患者比沒有攜帶這種變體的人保持認知能力的時間更長。相關研究結果發(fā)表在Science Translational Medicine期刊上。
這些研究結果表明，YKL-40是晝夜節(jié)律紊亂和阿爾茨海默病之間的可能聯(lián)系，靶向這種蛋白的療法可能會減緩這種疾病的進程。研究者Erik Musiek博士說，“如果你的晝夜節(jié)律時鐘（circadian clock，即生物鐘）多年來都不太正確---你經常遭受夜間睡眠中斷和白天打盹的痛苦--慢性失調的累積效應可能會影響炎癥途徑，從而使你積累更多的淀粉樣蛋白斑塊?！贝竽X中的淀粉樣蛋白斑塊是阿爾茨海默病的早期特征之一?！拔覀兿Ｍ玫亓私鈺円构?jié)律時鐘如何影響YKL-40，可能為減少大腦中的淀粉樣蛋白堆積帶來新的策略?！?/p>
【14】Science：重磅！非典型的轉亞硝基化級聯(lián)反應導致阿爾茨海默病中的突觸丟失
阿爾茨海默病影響了全球約5000萬人。在一項新的針對阿爾茨海默病的研究中，來自美國斯克里普斯研究所等研究機構的研究人員揭示了大腦中一個以前不為人知的導致突觸破壞的生化級聯(lián)反應，其中突觸是負責記憶和認知的神經細胞之間建立的連接。這些研究結果為發(fā)現治療阿爾茨海默病的藥物提供了一個新的角度。相關研究結果發(fā)表在Science期刊上。
這種新發(fā)現的一系列異常化學事件，被稱為“蛋白轉亞硝基化反應（protein transnitrosylation reaction）”，導致突觸喪失，而突觸喪失是阿爾茨海默病患者中的記憶喪失和認知能力下降的主要驅動因素。Lipton解釋說，近開發(fā)阿爾茨海默病治療方法的大多數嘗試都是針對稱為β淀粉樣蛋白的粘性蛋白，這種蛋白在患者的大腦中積累，破壞細胞通信并引起炎癥。然而，由于各種原因，這些嘗試在臨床試驗中失敗了。
【15】Nature：研究揭示阿爾茲海默癥的發(fā)生機制
阿爾茨海默氏病是一種神經退行性疾病，其特征是大腦中β淀粉樣蛋白團塊的聚集。揭示導致這些團塊（稱為斑塊）形成的原因以及它們在疾病進展中起什么作用，是目前該領域的研究熱點，并且對于制定預防和治療策略至關重要。近的研究發(fā)現，β-淀粉樣蛋白具有抗病毒和抗菌特性，這表明針對感染的免疫反應與阿爾茨海默氏病的發(fā)展之間可能存在聯(lián)系。
研究人員發(fā)現了這種聯(lián)系的明確證據：一種名為IFITM3的蛋白質參與對病原體的免疫反應，同時在斑塊中β淀粉樣蛋白的積累中也起著關鍵作用。研究者表示，我們知道免疫系統(tǒng)在阿爾茨海默氏病中起作用，例如它有助于清除大腦中的β-淀粉樣斑塊。但這是第一個直接證據表明免疫反應促進了β-淀粉樣蛋白斑的產生。
